Genética molecular
Este tema baja a la molécula para desmontar la mirada gen-céntrica: los genes no dictan la conducta, la regulan. La primera clase trata los interruptores, mutaciones clásicas que retocan proteínas ya existentes, huellas de selección y epigenética, y aprovecha para atacar tres supuestos del tema anterior: el adaptacionismo, la idea de que la selección siempre actúa y el gradualismo. La segunda sigue la misma línea por el lado de la regulación: elementos móviles, microquimerismo, duplicación de genes, empalme y redes de promotores. El genoma que se recibe no es el que se tiene, y casi todo lo que importa está en cómo se regula.
05 · Genética molecular del comportamiento (1)
Los interruptores, no los genes
Mutaciones clásicas, huellas de selección y epigenética: la clase que desmonta la visión gen-céntrica.
Lectura de 1 minuto
- Tres ataques a la evolución de la semana anterior: el adaptacionismo, la idea de que la selección siempre actúa y el gradualismo.
- «Si ha evolucionado, es que es bueno» es también una crítica política: de ahí salieron justificaciones del clasismo y de la esclavitud.
- Las mutaciones clásicas —puntual, deleción, inserción— casi siempre retocan proteínas que ya existían en vez de inventar otras.
- Una mutación puntual en un canal de calcio eleva el riesgo de espectro autista, y «trastorno» es una frontera arbitraria en un continuo.
- Borrar o insertar un solo par de bases puede dar una enfermedad de depósito en el cerebro: la clase cita un crestado chino y un saluki.
- Una deleción del receptor de leptina explica generaciones de obesidad grave: el cerebro no recibe la señal de saciedad.
- FOXP2 y la redundancia del código genético permiten buscar huellas de selección positiva y negativa en las secuencias de ADN.
- El FOXP2 fue el caso de selección positiva más citado; hoy se apoya menos, por la composición de las muestras originales.
- El ADN no codificante guarda los interruptores: la regulación importa más que los genes, y su evolución más que la de los genes.
- La epigenética puede durar toda la vida —las ratas de Meaney— y pasar a hijos y nietos, también por el esperma: de ahí el neolamarckismo.
Las mutaciones clásicas
«Si algo ha evolucionado, es que cumple una buena función»: ese adaptacionismo es el primero de los tres ataques de la clase a la evolución de la semana anterior, y de él salieron justificaciones del clasismo.
Las mutaciones clásicas son tres —puntual, deleción, inserción— y para el comportamiento importa la versión suave: una puntual en un canal de calcio (el candidato documentado) eleva el riesgo de espectro autista, y otra en el transportador de dopamina deja al roedor del estudio con anhedonia.
Borrados, inserciones y lo que arrastran
Borrar un solo par de bases basta para una enfermedad de depósito de lípidos en el cerebro; la clase añade la deleción de un crestado chino (el informe de caso) y la inserción de un par de bases de un saluki (el informe de caso). El caso más limpio es el receptor de leptina: generaciones de obesidad grave porque el cerebro no recibe la señal de saciedad.
«Y, como resultado, no se expresa.»
FOXP2 y las huellas de la selección
FOXP2 es el gen reservado para la clase del lenguaje: una familia con una mutación en él y trastornos que también afectaban a la comprensión. Está muy conservado, y de ahí sale el recuento de sustituciones de aminoácidos entre especies: pinzón cebra, roedor, chimpancé y neandertal.
«Tres, de las ratas. Y uno y medio, de los neandertales»
La redundancia del código genético da el instrumento estadístico de la selección positiva y negativa, y sobre él se construyó la historia más citada de la clase: un FOXP2 humano con una selección fortísima en los últimos 100.000 años, hoy menos apoyada: los estudios señeros —«incluidos los hechos por un premio Nobel» que no nombra— arrastraban una muestra desequilibrada. Lo que queda en pie es el cruce entre humanos y neandertales.
«Un cuatro por ciento de su ADN procedente de los neandertales»
«Tenían el pelo rojo y la piel pecosa y blanca»
¿Saben los genes lo que hacen?
Un gen no decide cuándo fabricar su proteína, y en el ser humano el 98 % del ADN no codifica: ahí están los interruptores —promotores y elementos reguladores, aguas arriba del gen— donde se enchufa un factor de transcripción, y si y solo si encaja, el gen se transcribe. De ahí que el entorno de la célula encienda el transportador de glucosa. La evolución interesante, dice la clase siguiendo a Allan Wilson (el trabajo de 1975), es la de la regulación.
La epigenética
La epigenética es el nivel en el que la experiencia deja marcas que duran años o toda la vida sin cambiar la secuencia del ADN: cromatina y tapones que se abren, se cierran y se quitan. No todo dura siempre, y a veces pasan a hijos y nietos. La vía conductual es el estudio señero de Meaney y las madres rata que lamen y acicalan, que abren el gen del receptor de glucocorticoides; la directa va por el gameto, con marcas que no se borran. La clase añade los macacos de Stephen Suomi y su relato sobre la pelvis masái.
Cierre: la resurrección de Lamarck
El final es Lamarck y la jirafa que estira el cuello: la herencia de los caracteres adquiridos, ridiculizada durante un siglo y resucitada en versión neolamarckiana, un rasgo adquirido y un mecanismo que lo pasa a la generación siguiente sin tocar la secuencia del ADN. Quedan las dos preguntas de la próxima clase: si todo cambio es adaptativo y si el cambio evolutivo es siempre gradual.
Quiénes salen en este tema
La crítica política del adaptacionismo
- Charles Darwin — Naturalista inglés. La clase no discute su obra: usa su nombre para el darwinismo social, el razonamiento de que lo que ha evolucionado es natural y no debe combatirse. Esa etiqueta se asocia sobre todo a Herbert Spencer y la fuente consultada la da como mal atribuida a Darwin. Wikipedia
La evolución de los interruptores
- Allan Charles Wilson — Bioquímico de la Universidad de California en Berkeley (1934-1991), pionero de las técnicas moleculares en el estudio de la evolución, como el reloj molecular. La clase le atribuye la idea de que la evolución molecular va sobre todo de los elementos reguladores y de los factores de transcripción. Wikipedia
La epigenética de la crianza
- Michael J. Meaney — Neurobiólogo conductual del Douglas Research Centre, en la Universidad McGill de Montreal. Su laboratorio firmó el estudio que la clase llama señero: las madres rata que lamen y acicalan mucho abren el gen del receptor de glucocorticoides en la descendencia, lo que mejora el manejo del estrés y, de adulta, hace más atenta a la propia madre. Douglas Research Centre
- Stephen J. Suomi — Primatólogo, jefe del Laboratory of Comparative Ethology del NICHD, en los National Institutes of Health de Bethesda. La clase le atribuye la versión en macacos rhesus del mismo efecto de la crianza, con la cifra de 4.000 genes que no hemos podido localizar en ningún artículo. Wikipedia
Los nombres que aparecen de refilón
- Jean-Baptiste Lamarck — Naturalista francés (1744-1829), anterior a Darwin. Su mecanismo, la herencia de los caracteres adquiridos, es el blanco de la burla histórica que la clase revisa al final: la epigenética le da una resurrección parcial en versión neolamarckiana. Wikipedia
- Gregor Mendel — Fraile agustino y fundador de la genética (1822-1884). En esta clase no se habla de él: solo sobrevive el adjetivo con el que la clase nombra lo que la epigenética no es, la transmisión «no mendeliana». Wikipedia
Leer la clase entera, palabra por palabra
Transcripción automática del vídeo, sin corregir: solo la hemos limpiado de ruido del subtítulo, maquetado en párrafos y puesto los títulos que él mismo va anunciando. Los estudios y las citas se dejan en su inglés original y se pueden pulsar.
Traducción al castellano automática: si un matiz importa, comprueba el original inglés.
Repaso: los tres ataques a la evolución de la semana pasada
All right. So, now we have left our evolutionary bucket far behind, and we saw how everything is explained except for some major problems, some major criticisms, which is going to be a focus of today by way of the molecular basis of evolutionary change. So there were at least three major things on which all of the evolutionary thinking from last week has been attacked.
El programa adaptacionista y los espolones
The first one: that adaptationist program. The whole notion that if something has evolved, it evolved for a good reason. It must be serving a purpose. It must be a good thing. Adaptationism, like that. And what we see instead is an awful lot of what has happened are spandrels, bits of baggage that are just carried along.
And when we get to some of the brain cortex stuff, an argument could be made that things like theology and aesthetics and things of that sort were just spandrels that came out of our brains. If you're going to have a brain as big as ours, stuff like that is going to come out, not because it was initially selected for.
Spandrels. So why care about the notion that maybe everything isn't adaptive, and there are exceptions to that, and all of that? Because this one is not only a scientific, but a sort of socio-political critique. There's a very strong history going back to, if not Darwin, Social Darwinism going back to Darwin's time of saying, "If something evolved, it must be serving a good purpose.
If something is there, it's natural. It's not something we should try to combat." And out of that came all sorts of justification for classism and slavery and things of that sort. And just because it's there, it doesn't mean it's adaptive. And even if it's adaptive, that has nothing to do with a moral value.
"Is" and "should be" are different things. Second big problem is this notion from last week that, "Okay, even if everything's not about competition, cooperation is all over the place. Every bit of evolutionary advantage, every extra copy of your genes that you leave in the next generation counts." All that stuff from last week, all of that, is a constant evolutionary battle going on.
Segunda crítica: la selección no está siempre en marcha
And a critique of that is, "No. No, a lot of the time selection isn't happening." And this comes into the third criticism, very intertwined with it, and one we will get to a lot by Friday. This whole notion that, "Okay, what we've seen now is gradualism." Here's what happens in every generation: "You're one and a half percent better at kidnapping babies.
You're two percent better at doing bet hedging." All and thus, over time, your descendants will become more prevalent in the population. And there is a gradual change over time: evolutionary gradualism. And what we're going to look at is, a lot of the time there isn't gradualism. There's a dramatic period of change and long periods of stasis where nothing is happening.
And we'll be looking at the molecular basis for this. So this sets us up now for looking at the molecular bases of adaptation, of change, of whether it's gradualist or not, whether genes are the be-all and end-all over these next two lectures, going through some of the ways in which behavior is interacting with our genes and some of the ways in which environment is dominating our genes much more than the other way around.
Las mutaciones clásicas: puntual, deleción e inserción
All right. So we start off with what's going to be like classical molecular genetics, classical mechanisms by which change occur. Classical, which as we will see, is the perfect sort of building block, a cornerstone for gradualism. Classically, there's three types of mutations and we all know about that. A point mutation: one single base pair, something screws up, copy error, radiation, and it turns into a different base pair.
Okay, so that's a point mutation. A deletion mutation: this particular base pair somehow gets lost, and as a result, it shifts over. These every three is a codon coding for an amino acid. If that's new stuff, that's a good sign. Go to the catch-up. So what we get in this case, thanks to this one deletion, one base pair deletion, we have a frameshift with dramatic consequences.
You could get a deletion mutation that's more than one base pair. You knock out two of them. You knock out G and A, and now it's CT, and it's even more chaotically screwed up. You frameshift everything downstream from this over to make up for what's been cut out. And we will see at points you will get hundreds, thousands of base pairs in a row that have been deleted in certain types of mutations.
In certain types, an entire gene is mutated. By Friday, we'll see some very special circumstances where you could delete out all of the on and off switches for genes. So those are deletions anywhere from one up to very major chunks. Conversely, insertion. You can stick in a new base pair that wasn't supposed to be, and now you frameshift everything to the right, and you change the codons downstream, every single one of them.
Big consequence. And you can have an insertion with way more than one base pair. And there's all sorts of really interesting neurological diseases, for example, where a triplet of base pairs are repeated abnormally dozens, scores of times. And that makes for a very messed up protein that it codes for. Dramatic frameshifting, whether you're sticking in one or multiples, all of that.
Okay, so this is classic sort of mutational stuff that your great-great-grandparents learned when they were settling the prairies. This is what mutations are. This is the possibilities. Oh, dramatic foreshadowing. We will see so many interesting exceptions to that. But this is, you know, a mutation is occurring in the DNA relevant to this one gene.
And what are the consequences of one of these classical mutations? All sorts of possibilities. The first one is you have such a big frameshift here that, like, the protein doesn't even get made. It's broken down. It never gets past the RNA stage by sort of quality control. And you completely knock out/delete the protein that would normally be coded.
Also, another possibility is you frameshift, and by the most unlikely of events, the frameshift creates a completely novel protein that does something totally different. And this is very rare. What are the odds of randomly inserting something here or randomly deleting something so you change everything downstream and that just happening to code now for a novel protein that's the greatest thing you've ever seen?
That's very unlikely. What is most relevant to us is when you get one of these mutations, especially a point mutation, you got the same protein. Proteins will be dozens, hundreds of amino acids long, and one of them now is going to be a little bit different. And what you get is it's the same old protein, and it works a little bit differently.
It's a little bit better at what it does. It's a little bit worse. It's a little bit of a gradual consequence of this mutation. So probably most often, especially when you get a frameshift, it doesn't make sense. The whole thing is knocked out. Even rarer is when you get a frameshift and you create something brand new and wonderful purely by chance.
And of most relevance to the evolution of behavior, it's when you get mutations, classical ones, most often point ones, where you're just changing, you're changing the shape of this receptor protein. So, it's a little bit better at holding on to whatever is in there, or it's a little bit worse at doing it, and you're changing the function of pre-existing proteins rather than inventing new ones.
Dónde entra esto en el comportamiento
Great. So, where does all of that come into behavior? And here we look at some examples: classical findings, classical findings. I'm liking "classical" today. Findings, some of which just came last year, showing what are some of the behavioral consequences in some of these classic, I reiterate, mutations, and we can already see this is interesting stuff.
Una mutación puntual en un canal de calcio
First example: point mutations. Point mutations. There is a mutation – a point mutation – (we don't want this) in a single base pair in this way, way, way, way long protein which codes for a calcium channel. Do not write that down unless you have an inordinate fondness for calcium channels. This is a – it's something that does something important in the brain.
And what's the result of that? There's an increased risk of autism spectrum disorder in people with this mutation. Now, an aside, one of the themes in here is buckets. You put arbitrary boundaries and you screw up everything. And there's never an area where it's more pertinent than when we take the continuum of human behavior and arbitrarily put a boundary and say, "This is normal," and this gets a disorder label, a disease label, a pathological label.
And what we see instead, especially with features of autism spectrum disorder, is that it's on a continuum with normative behavior and neurodivergence, neurotypicals, all of that. So "disorder" by now I think should come with, you know, maybe quote signs around it. Okay. In any case, a point mutation in one protein, and this is an increased risk of this very complex phenotype of changes in people.
El transportador de dopamina y la depresión del ratón
Another example of that: something called the dopamine transporter (neurobiology). If this isn't familiar, it's completely irrelevant. You will eventually learn about such things. This codes for the protein which is a pump which takes the neurotransmitter dopamine out of the synapse. And a point mutation – and this was in mouse models – and what you found was a mouse who as a result had more of a tendency towards mouse depression.
Mouse depression. What does mouse depression look like? Anhedonia. In the depression lectures, we're going to be hearing lots about that. Anhedonia: the inability to take pleasure from things. So, how do you tell if your mouse is anhedonic?
Here's what you do. You take a normal mouse in a cage and there's two bottles of water for it to drink from. This one has water. This one has sugar water and is fantastic. And what you see is your regular old mouse is going to drink way more from the sugar water one.
What does anhedonia look like? An inability to appreciate pleasure. The mouse is taking equal amounts from each. It isn't noticing that it's tasting sweet. We will see implications of that in depression. Okay, so this is another one. Whoa. You have a single point mutation in this one gene having to do with this really important neurotransmitter dopamine down the line.
We'll get there. Just point mutation. And you've got a mammal. A mammal who, as a result, has its species equivalent of being depressed, of taking less pleasure out of life. This is kind of amazing. And you could then immediately see things like – we will eventually in the depression lectures – getting to the fact that people with long-term major depression have shortened life expectancies, an increased likelihood of all sorts of, leave fewer copies of their genes.
Borrar un par de bases: enfermedad de depósito
And this thus is a route for just a slight change in sort of the gradualist trajectory. Good. Some recent examples where now we have a deletion of a single base pair. Single base pair. And what you get is what's called a lipid storage disease in the brain. This one is not subtle. There's a whole bunch of these: Tay-Sachs disease, Gaucher's disease.
Basically, a single protein, an enzyme, is out of whack because of this one base pair deletion, and you store way more fat stuff in your brain than you're supposed to, and you get a whole profile of brain abnormalities that are pretty dramatic. And I note this here just because a novel mutation was recently isolated with this, which was only found in one Chinese Crested Dog, and I had to look up what they look like, and they are weird-looking dogs, and even without the mutation, there appears to be a tradition of Chinese Crested Dogs winning those "ugliest dog in the world" contests year after year.
Okay, so one example of this, by now, producing this for this poor dog, but a massive change in brain function. How about where you're deleting a whole stretch – a whole stretch of base pairs?
It increases the risk of Tourette's syndrome. Tourette's syndrome, which we will get to in the final lectures of the class: an incredibly interesting subtle variant on the ways in which people can be very different from other people. Another one, another mutation, also a multi-base pair deletion, is relevant to risk of alcoholism. Here's another relevant one.
El receptor de leptina y la obesidad
One is relevant to the workings of a protein that codes for something called the leptin receptor. Leptin is a hormone. When you eat, you secrete leptin into your bloodstream from all your digestive areas. Leptin eventually gets into your brain, and by way of interacting with the leptin receptor, it sends a satiation signal.
You feel full. Food doesn't smell as good. Your appetite is sated. Literally, you are seeing neurons going out to your olfactory system, making them less responsive to food smells. And good, you're full. You're satisfied. All of that. And this is a number of families that have now been identified with multi-base pair deletions of the gene for the receptor for leptin.
And what you see in those people is generations of morbid obesity. Even though the person is trying to diet, even though the person wants more than anything in life to be able to change this, their brain doesn't get a satiation signal. Now, what we will see, obviously, is we all have different versions of leptin receptors as to how well they work.
What we're also seeing in that example, something that I will like go on and on about if you don't stop me, is we have no free will, and we judge people all the time for things over which they actually have no control. And we've now been dumped into the world of, "Wow, why can't this person show some self-control, some discipline with the eating?
Do they secretly hate themselves?" What? And no, there is a simple classical mutation here. And as a result, your brain doesn't get a signal saying you are full. You never feel full. And that produces that. In case you were wondering, yes, there is emerging evidence that Ozempic interacts with the leptin system that's still getting sorted out.
Insertar bases: del galgo Saluki al receptor D4
And that is seemingly something working at the fundamental level of "Do you still want food? Do you still crave?" Okay, more examples. We push on now into the realm of, instead of deletions, insertions. Single base pair insertion. Once again, producing another lipid storage disease. And weirdly, delightfully, there's most recently a case report on this mutation, a single example of it, in a Saluki dog.
Note what's interesting here: you can screw up a gene with a one base pair insertion. You can screw up a gene with a one base pair deletion. And you can get something roughly similar in terms of what comes out the other end. Okay. Finally, you can have an insertion which is more than one base pair, hundreds, thousands, all of that.
And here we get into some very interesting realms about our behaviors. Our neurotransmitter dopamine, we're going to know oh so much about that. I mean, it has like two dozen different receptors. And here's a particular one, the D4 dopamine receptor. It's a protein. It's coded for by a gene. And you will get individuals who will have an insertion mutation in their D4 dopamine receptor gene.
And as a result, it's not expressed. As a result, what are you more at risk for? ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, which absolutely is on our behavioral continuum. And that's this bucket category, diagnostic arbitrary boundary thing that sort of appeared in the literature in the last few decades. And this has all sorts of different versions and different vulnerabilities to ADHD.
Vasopresina: fidelidad y confianza
Another example, this is one we are going to hear tons about: Vasopressin, a hormone. Vasopressin, we will find out, has to do with all sorts of great stuff. Vasopressin makes you more faithful if you're a male and a pair bond. Vasopressin makes you more trusting, makes you more generous, makes you all sorts of great stuff along with its sister hormone oxytocin.
Very similar. So we have a vasopressin receptor, a vasopressin receptor coded for by the vasopressin receptor gene, and studies in recent years showing that all sorts of folks have these big long insertions into the vasopressin receptor gene, and as a result, you're modulating how well the resulting receptor works. Every generation you're leaving a few more copies of your genes.
If you've got a good version of this, or you're leaving a few fewer copies of genes, gradualism, selection for traits becoming more or less common in a group, in a population, in a species based on this scale of classical mutations. All of which you will note are restricted to effects on a single gene.
These are all mutations in single genes of these different sorts. So this is our classical picture, and this is exactly like taking us back to these lectures. This is sort of the molecular evolution of genes relevant to how good you're going to be at the Prisoner's Dilemma. And can you pay attention when you're getting lessons on how to do competitive infanticide correctly?
And are you going to be a super-duper extreme version of a tournament species or a mild one? And we see all of the stuff mapping on to our stuff from last week. You can get all sorts of additional information with this classical approach. You can now do things like sort out pedigrees, evolutionary histories, by comparing, for example, the DNA sequence coding for a particular vasopressin receptor in you versus someone else, and you could figure out some degree of relatedness there.
More interestingly or more common is to look at, say, the human version of it and then look at the barnacle version and see how different it is and be able to get insights into how long ago they split off, who's more closely related, what species are more closely related to humans than to barnacles.
FOXP2: una familia con trastorno del lenguaje
You can construct sort of evolutionary pedigrees that way. And a great example of that is a gene we're going to hear lots about when we get to the language lecture. A gene coding for a protein called FOXP2, which has something to do with language. A family was identified that had a mutation in the FOXP2 gene, and all of them had language disorders, being able to speak, coordinating stuff.
Eventually, it was discovered there were also language comprehension problems, showing this was not just like something motoric with your tongue and larynx and stuff. And people have been studying FOXP2 and what it's doing in the brain and what it has to do with language use ever since. And it turns out we're not the only species with a FOXP2 gene generating this protein.
FOXP2 en otras especies: siete aminoácidos
There's all sorts of species out there, very common amongst mammals, and some great interesting findings came out of that. The FOXP2 gene is super conserved in all sorts of species out there. It always looks exactly the same. It's presumably looked exactly like that for a long, long time. And then you get to these interesting species, and you see us versus a zebra finch.
Seven amino acids in the gene. Seven amino acids in the protein coded for by seven codons. Seven of them differentiate us from zebra finches. Three of them from rats. Two of them from chimps. One and a half from Neanderthals. And we will see what I mean by a half. They had the FOXP2 gene just like us, and it's almost identical.
And this tells you something about the evolution, who sort of broke off and developed something very different when it comes to communication, because FOXP2 is relevant in all sorts of species to vocalizations and comprehending vocalizations and stuff like that. And what we have was a sudden dramatic shift occurring around the time of apes and then resulting in our version.
La redundancia del código genético
Now, what this brings us into is a concept that comes straight out of this sort of molecular biology: the notion of positive or negative selection. And we look at the fact that there is redundancy in the genetic code. Every amino acid is coded for by a codon, a triplet codon of three base pairs.
There's four different types of base pairs, and thus four times four times four, 64 possible codings. 64 possible codons there. But there aren't 64 amino acids. There's a lot less than that. Something like 20 – people fight about that. And as a result, you have redundancy. You have multiple ways of coding for the same amino acid.
So here we see an example of this way up on the right. And by the way, for biochemistry types, this is now when you're getting to nucleotides and the resulting RNA. But you've got this codon, this three nucleotides in a row. And these three, the third place is different. It's a different nucleotide.
And they do the same thing. They both code for an amino acid called phenylalanine. In contrast, by the time you get to the other two possible base pairs in the third spot, they're coding for a completely different amino acid with redundancy. Again, two different ways of coding for the same one: leucine. So, let's think about point mutations.
A point mutation which changes what the third one is. This is our starting point, and a point mutation that switches over and instead you've got nucleotide C. What are the consequences of that? There are no consequences. You're still coding for the exact same amino acid. Evolution has had no interest in the effects of this mutation because it has no functional consequences.
It's a neutral mutation. It's a mutation with no functional relevance because you're taking advantage of the redundancy in the genetic code. In contrast, if you have a point mutation resulting in either of these, you get a different amino acid. And this can have major consequences there for how the proteins making use of it are going to function, their shape, their function.
Again, classic molecular biology stuff. If you're not familiar with DNA sequence codes for RNA sequence, which codes for amino acid sequence in proteins, which codes for the shape of the protein, which codes for its function – the classical stuff. Catch up on that. So you now might ask, you look at some gene, you look at its evolution, you look at FOXP2 and what the differences are, and you see lots and lots of differences in these long genes.
And you can ask a simple question. What this predicts here is if you're having mutations that are occurring in this codon, 33% of the time it should be neutral. It should have no effect at all. And now we see what this is about. What is relevant here?
Selección positiva y selección negativa
Suppose you look at it and instead of 33% of the time, 0% of the time it's this neutral mutation. It's always one of these. What's that telling you? Whatever new thing these coded for was amazing and was selected for big time, so much that every single individual having these was fruitful and multiplied.
You're seeing what is termed evidence of positive selection when you get a deviation from just the random predictions of consequences of mutation and instead you're seeing way more than expected of one of the outcomes. You are seeing evidence of positive selection. This was such a great thing that it was dramatically selected for at a way higher than chance level.
Conversely, you look at this, and what you note is 100% of the mutations you see in your population are this one. You never see these. And what you're seeing here is dramatic evidence for negative selection. Whatever it is that happens when you have this mutation, these folks do not leave copies of their genes.
It's highly, highly deleterious. So one of the strategies is to go through looking for evidence of positive selection, negative selection, telling you, "Was this something that evolved just like randomly without a whole lot of consequence?" Your rate of neutral mutations is about what you would expect statistically. Or do you see, "Wow, in this population you never, ever, ever see this happening in this protein"?
Wow, that tells you whatever this protein is doing, not only is it really important, it's really important with a very narrow stringency. If that protein is a little bit more like this or a little bit more like that, and you never see these because these people don't reproduce, they don't survive, that's telling you the normal version that's being made is really critical and really picky in terms of how it's functioning.
Strong evidence for negative selection. And conversely, you see somebody stumbled into this great new one, and soon you only see those, you never see this. And you see whoever stumbled into that, it gave them some huge reproductive advantage from last week's reproductive success. Okay, so positive and negative selection. So looking at stuff like this and pulling information out of the point mutations, which were on the other side of the board, you can get a sense of evolutionary history.
When have you stumbled into something new? A mutation that has no consequence at all is a spandrel kind of thing. And when can you tell that doing this is a great invention versus, "Ooh, cases where that happened to happen was a disaster"?
La pelea por FOXP2
And there's been a huge fight going on for the last 40 years since FOXP2 was discovered. People first decided that FOXP2 was the most dramatic example of positive selection in humans you could find in any gene out there. What are we saying here?
It's saying that when you look at the mutations, the DNA sequence differences that distinguish us from these other species, they're, like, all these evidences of positive selection. As soon as humans started making this version of the FOXP2 gene, the human version, it was so advantageous that in a blink of an eye, over the course of 10,000, 20,000 years or whatever, it became fixed in the population.
It got rid of all the other ones, incredibly selected for whoever humans came up with the human version of FOXP2. It was amazing because suddenly you could – you could recite sonnets and increase your reproductive success that way. Hugely advantageous. And the dogma for a long time was that the human FOXP2 gene has been subject to very, very strong positive selection in the last 100,000 years or so.
And, as for the controversy, there's less and less support for that model, and in retrospect, the original landmark studies, including ones done by a Nobel laureate, probably had an unequal distribution of sort of the genetic backgrounds, the genetic histories, of the people they studied. They had too many of one type of subject in there, and they came up with this.
Neandertales: el cuatro por ciento y el color de pelo
And 20 years after that initial finding, the sense is, no, you don't see positive selection for the differences between humans and all of these. And what's beginning to seem like the case, though, is you get evidence of positive selection for humans and Neanderthals once they branched off from the apes and everybody else.
In other words, Neanderthals, when they stumbled into the same neurobiology of language, that it was a huge advantage for them also. And interbreeding between humans and Neanderthals. And you get all sorts of evidence that European populations on the average have four percent of their DNA derived from Neanderthals, and most of the differences between humans and Neanderthals were eliminated through negative selection; they were deleterious.
The few that are positive, humans versus Neanderthals, code for stuff like hair color and skin pigment and whether you have freckles. What people have now decided is lots of those Neanderthals living in Northern Europe way before we got there, lots of them had red hair and like freckly complexions and white skin as part of that picture.
So that's one that has entered the human genome through crossbreeding. Nonetheless, what we see here is using all of this micro-mutational point, deletion, insertion stuff, we see a whole bunch of realms on the other side of the board where it has interesting influences on human behaviors, like subtle human behaviors. How much do you have to eat until you feel full?
How easy it is for you to concentrate on a lecture? How prone you are towards alcoholism, how faithful you are in a pair bond. All so all of that playing out. And in addition, with that whole approach, we can see something about the evolutionary history of individual genes and getting a sense: when things split off, was there really strong, rapid selection for that?
And the rapid positive selection for FOXP2 was probably occurring about a quarter million years ago when we were all still the same primate species there. Good. So this gets us through this whole notion of what classical mutations might be doing to behavior. What this transitions us to is asking one of the three big questions that were generated from the evolution lectures last week.
¿Saben los genes lo que hacen?
So the first one is this question built around adaptiveness and built around this key issue of, "Do genes know what they're doing?" Of course genes won't know what they're doing. They're amazing. Genes specify proteins, the genome, the DNA sequences, the code of codes. It's the holy grail. And you know, back in the 90s, the most expensive biology project in history was sequencing the human genome, a great dramatic story of that, of two groups competing and racing and all that and trying to get that.
And, oh my God, everybody was naming their kids after the people who led these sequencing teams. And this was the most exciting thing because – and you would actually see terms like this – because DNA is the code of codes. DNA is the master sort of controller of everything going on in our bodies.
DNA, genes coded for by DNA, is everything. And in that view, genes: be-all, end-all. Genes make decisions. A gene decides when it is going to activate and do the steps of RNA translation needed to make the protein that it codes for. Genes code for this protein, and genes decide when to make the protein.
That was the view. That was the classic view, the gene-centric view, where genes are not only a storage site for information multigenerationally. Genes are the deciders. Genes are running every cell, every organ in your body. And that turns out to be complete gibberish, which is going to dominate a lot of the next week and a half or so because genes have no idea what they're doing.
A critical metaphor is saying that a gene knows what it's doing. A gene decides when it's going to make the protein it codes for is like saying you look at a cake recipe in a cookbook and the recipe decides when to make the cake. That's an exact analogy. Genes do not decide. Instead, external forces to the recipe page decide when the information contained in that page is going to be utilized, is going to be opportunized to make a cake.
Genes don't know what they're doing. And this sort of key revolutionary finding, which takes the wind out of a whole lot of genetic determinism, which is genes don't know what they're doing. Genes are not autonomous deciders of anything. Genes are just the recipes. Genes are just the code for how you make different proteins.
El ADN que no codifica
And genes don't decide when they make the proteins. So what goes on instead? And this was this huge revolution in the field some decades back. What was the classical view? Here we have a long stretch of DNA, and the nucleotides going from here to here constitute gene A, coding for protein A, and immediately after, B and C, and all of these were in tandem.
DNA, all of your genome, consisted of the coding for one gene after another after another. And then people began to get this disquieting finding, which is no. In fact, these genes, these stretches of DNA, would have long stretches of DNA in between the start of the next gene there. Long stretches that just seemed to be like, who knows what?
Packing material, Styrofoam peanuts, some such thing. And just showing how pejoratively everybody viewed this is people started calling this "junk DNA." Okay, so you need to get some filler here. For some reason we haven't figured out yet, you need to have the gene spaced apart. So let's just have some random meaningless DNA code here.
And now make sure you have a code for saying, "This is the start of this gene. This is the end of this gene." And then some more of this junk DNA going on there. This, quote, "non-coding DNA." And this was laughed at, and non-coding DNA was excluded from parties and said, "Because it was just junk DNA.
It wasn't doing anything interesting." And then sequencing got to the point where people were able to discover something very disquieting, which is most DNA is non-coding. When you get to us, hold on to your seats. Now, when you get to us, 98% of our DNA is not coding. This is like you order some like fragile little glass Etsy thing, and it comes with 5,000 pounds of packing material which they drop off at your door.
Oh my God. 98% is this stupid junk stuff. What's going on here? And what was the revolution was realizing that the junk DNA was not junk DNA. The non-coding stuff did incredibly important stuff. The most important stuff in this context of understanding why genes don't know what they're doing. What, amid tons of research doing all the different things that non-coding DNA codes for, and some fantastic stuff with that, what was the main most relevant finding?
Los interruptores, aguas arriba del gen
What do you find in the non-coding DNA? The instruction manual, the on and off switches. The on and off switches that determine whether, for example, you are going to activate gene A and make its protein. Just upstream of it – and this is the term that came to be used "upstream," further up in the stream of DNA as opposed to "downstream" – just upstream you would find an on and off switch.
And this was spectacular because this suddenly gave you insights as to, well, if genes don't make decisions, if genes aren't deciding when to make the cake, what is deciding? And the on and off switches let you begin to ask, "How do you turn genes on and off?" And it turned out that upstream of genes would be specific DNA sequences that would code for regulatory elements.
For example, like a promoter. What would happen? Along comes this thing, this chemical, this molecule thing called a transcription factor. Here we have transcription factor number one. And it happens to fit cliche, like a hand in a glove, like a key in a lock, all of those complementarity stuff there. And this transcription factor plugs into there.
And if and only if it plugs into there, you make a copy of the protein coded for by gene A. This gene is activated. It becomes transcriptionally active. It's transcribed into RNA and then translated into protein. You have a transcription factor which takes this on and off switch and flips it in the on direction.
And there's suppressor elements and enhancer elements and all of these upstream controllers. What are we beginning to see here? If like 2% of your DNA is being used for this stuff, and instead the overwhelming majority is where you get the on-off switches, the instruction manuals, what we're beginning to see is when it gets to DNA and what stretches of DNA are about, the regulation of genes is probably way, way, way more important than the genes themselves.
And thus for our purposes, the evolution of regulatory elements in DNA has probably been more interesting than the evolution of genes themselves. So this was this major revolution that genes don't decide what they're doing. Transcription factors decide what they're doing. They're the ones who decide when you bake the cake. Okay. So as it turns out, transcription factors aren't autonomous agents.
They are not deciding when to go activate some gene, and thus the field shifts to, "What activates particular transcription factors?" The environment. Now, environment comes in lots of different versions of that word. Environment in a very local sense. You could be talking about the environment within a cell, an intracellular environment. So suppose you've got a cell there that's running out of energy.
It's been working really hard, whatever. It doesn't have enough energy. And as a result of low energy stores, you activate a particular transcription factor. And people even know how stuff like this works. You activate this transcription factor which goes and activates a gene. And that gene codes for a protein called the glucose transporter.
It's how the cells take up more glucose, take up more energy, get better at doing that, and your food shortage. Your hypoglycemic cell there starts feeling better soon afterward. So we have an environment, environment regulating this gene, intracellular environment. Let's expand our definition of environment here. Environment over the course of the whole body.
So we can have a circumstance where some factor winds up in the bloodstream, and at the other end of your body, it gets into cells there and activates some transcription factor, and as a result, you turn on genes which make those cells grow bigger. Hmm. What are we talking about?
We're talking about the molecular basis of how testosterone puts muscle on you. Muscle mass. Testosterone is secreted from the testes. Not just there. We will get to eventually. Testosterone gets in the bloodstream and gets into muscle cells, and testosterone activates a transcription factor. Interestingly, what's actually doing – and this was cool stuff when this was first worked out – testosterone comes in and binds to the testosterone receptor.
And as a result of binding, this thing clamps shut. And what it reveals on the bottom is the plug that now makes this a transcription factor that will fit into a promoter. And as a result, you turn on the gene that makes muscle cells grow bigger. As you can imagine, we will soon be getting to the fact that there's all sorts of different types of promoters and there's all sorts of different types of transcription factors.
But the main point here is we've just had environmental regulation of gene transcription, and in this case, environmental in the sense of the whole body. Now, let's expand further. Environment, like the real environment, the world out there. And what you see is like you, a wildebeest, is stomping and being all offensive and studly and all that, and you secrete testosterone.
How that works is a whole other story that we'll eventually understand. You secrete testosterone, and what it does, among other things, is it goes to the brain and turns on genes relevant to aggression in one part of the brain. Or another example in terms of a sensory cue. You've just given birth, and you pick up your newborn, and you smell your newborn, and as a result of that circuitry from there into your brain, into the hypothalamus, activates transcription factors which turn on genes for oxytocin and oxytocin receptor genes that have all to do with mother-infant bonding.
Las cláusulas «si y solo si»
This is amazing. This is amazing because what we've just introduced is this critical concept here, which is "if-then" clauses. If and only if the transcription factor that turns on the glucose transporter gene has been activated, if and only if you turn on this gene and you make more of this protein. If and only if there's testosterone getting into muscle cells, you turn on genes having to do with them putting on mass.
If and only if you smell your baby, you suddenly activate oxytocin genes in your hypothalamus. This is as dramatically moving away from "genes are the holy grail, the code of codes." Genes decide everything. You're smelling your baby's tushy. And as a result, you're changing the activity of genes in your brain. Genes do not know what they're doing.
Genes are not making decisions like this. So what we begin to appreciate now is what environment is doing is regulating genes by way of pathways like this. And there's different types of promoters upstream from any given gene. We'll be getting to the implications of that on Friday, including just foreshadowing here just to show what we're dealing with.
Transcription factors are proteins. Meaning transcription factor one is coded for by a gene somewhere over there. And whether you've got this much of this is a function of whatever is regulating the transcription factor gene by some other transcription factor, which is coded for by its own gene. We'll be getting to some of the circuitry sort of consequences of this.
All right. So we've got this environment regulating, and 98% of our DNA is not coding. It's not that 98% are things like promoters, but nonetheless that's part of it: regulatory elements like that. And to begin to get a sense of just how important this local regulation that is, okay. So, say, you're a wildebeest, is stomping and being threatening, and you activate the particular transcription factor in every single cell in your body?
No, you get incredible specificity only in certain parts of the body, only at certain times. To give you a sense of this, 70% of genes that are active in the brain, coding for proteins, 70% of them are only active in the brain. They're brain-specific, meaning you've got to have something in your big toe so that one of these brain-specific genes never, ever gets activated.
So you need regulation on that level. Meaning a cell in your brain and a cell down in your liver have very different transcriptional factor, environmental regulation, stuff. Not only that, 70% of the genes expressed in the human brain are only expressed in the brain, and only expressed in certain parts of the brain, or only at certain times during development, during puberty and old age, during when you're ovulating, when you're what?
Whoa. We are looking at an extraordinary world of specificity, gene regulation. When you're turning genes on and off, where, for how long, at what times, where in your body is often way more important than the genes themselves. Now, there's another way of appreciating this. And this is a cool finding. I have not looked at this literature in, I don't know, a decade or so, so I'm not sure how well it's holding up.
But at least back then, what you see is different species have different size genomes. How much DNA they got, how many chromosomes, an enormous variety, enormous sort of range of how big your genome is. And one of the things you see as you look at species with small genomes to bigger ones, the percentage of the DNA in that species that is being devoted to regulatory elements increases.
Allan Wilson y la evolución de los interruptores
As genomes get bigger, the percentage of DNA that's being devoted to the on-and-off switches gets bigger. What that tells us is more complicated genomes and more complicated species is not about more complicated genes. It's about more complicated regulation of genes. And this gave rise to a very influential theory some years ago, some decades ago, mainly from this guy named Allan Wilson at Berkeley, who is one of the pioneers in all of this.
And he's the one who started pushing the idea that if you really want to understand evolution at a molecular level, look at the evolution of the regulatory elements, of the transcription factors, because evolution is mostly going to be about the evolution of the on-off switches. And you change the on-off switch. This is a stretch of DNA.
This little stretch coding for this promoter can have a point mutation, can have an insertion, can have a deletion. So, its shape changes a little bit, and it only responds to a different transcription factor. We'll be seeing this on Friday, that what evolution is doing, as most interesting consequential stuff is about, is causing changes in sequences of regulatory elements rather than genes themselves.
And insofar as it's genes themselves, the most important ones where evolution is playing out are genes coding for transcription factors. And this was an idea they put forward at the time, which, you know, sounded very appealing and kind of made sense, and more and more support for that in the years since. For example, humans and chimps share 98 and a half percent of their DNA or whatever.
And you look at where the differences are, and a disproportionate percentage of the differences in genomes between humans and chimps are coding for transcription factors. A disproportionate percentage of the genes that differ, the ones coding for transcription factors, are the ones that have evolved the fastest, have been most subject to positive selection.
And this completely supports this notion that the really interesting stuff about evolution is changes in the regulation. Good. So, we've now gotten to the point where we can appreciate sort of the molecular basis of classical evolutionary change: point, insertion, deletion, and sometimes very consequential, sometimes subtle changes relevant to behavior in all sorts of interesting ways.
When you look at DNA information from different species, you can construct evolutionary histories. You can get a sense of whether a particular thing evolved because it was really amazingly good or something never evolved because it was really deleterious. Evidence, footprints of positive or negative selection, all of that. And most importantly for us, we've now seen how environment can cause changes in what your genes are doing.
Now, the key point here is the effects of environment. If and only if this is happening in the environment, activate this transcription factor and activate this gene, kind of thing. These are short-term effects. The transcription factor plugs in there. It comes out after a while. This is just day-to-day regulation. And the final realm in which we see that genes have no idea what they're doing are types of regulation turning genes on and off for years at a time, for decades, your whole lifetime, in response to experience.
Epigenética: cambios que duran toda la vida
Experience causing long-lasting changes in DNA regulation. And this is this whole insanely trendy field of epigenetics. Experience, environment, does not change DNA sequences in this realm. Experience, environment, changes their regulation in ways not just for the next three hours, but for the next three decades, for the rest of your life. Okay. Very, very brief overview of sort of the mechanisms underlying transcriptional changes that are epigenetic.
Okay, do not freak out at this. This is like minimally relevant. So we got a gene here, got a gene here, and we've got its promoter upstream of it. So you got all your gene stuff happening, and it happens DNA is wrapped up in the surrounding protein, this protein chromatin. You've got this layering.
You've got this insulation around the DNA. And people used to say, "Okay, junk insulation. That's just to make sure you don't, like, get your DNA bumping into something in the dark," kind of thing. Then, "Oh, what's this stuff for?" And what came to be recognized is there's a whole extra level of regulation.
When this is closed above this gene, a transcription factor can't get in. It requires removing something that kind of glues this chromatin together here so that it could open up, and as a result, this transcription factor could get in. So, one type of epigenetic change is when you cause a permanent change in whether or not this stretch of chromatin is open or closed.
If you close it permanently, it doesn't matter how many transcription factor copies are piling up there, you have just silenced that gene forever after, jargon, by modifying the histones. A second way in which epigenetics plays out. And here we see you can have promoters that are shut down, that are clogged, that are silenced.
And some of the time what epigenetics would be about is removing these plugs or putting these plugs in. And what we see here is in this case you're getting no transcription because of this, because of this, and different aspects of environment can open up the coding right around this point. Can close it up in other places.
Metilación y desmetilación
Can remove a silencing cap. Can put it on afterward. Jargon for people who care about things: this is the process of methylation and demethylation. You can do this, and these are long-lasting. These last potentially lifelong, and as we'll see shortly, are potentially multi-generational. So to give you a sense of this, of the importance of this, for example, when you have a neural progenitor cell, which is to say a stem cell that's going to become a neuron, right when it becomes a neuron, you get this explosion of epigenetic changes going on.
Some of these open up forever, others close forever. Some are permanently silenced in mothballs. Others are suddenly freed to be expressed. That's exactly the time where epigenetic changes here are exactly what you want because you're about to get a very specialized type of cell, and you want it to be very sensitive to regulation by your environment.
What's regulating? Opening and closing of chromatin, putting on and removing of these caps, all of that environment once again. And the point here is these are long-lasting. So the original dogma was this is something that could last when you silence a gene by way of its promoter by methylating it. It could last for a long time.
And soon people decided the most exciting thing on Earth is these can be lifelong. And you get to the fact that early experience in life can cause some permanent changes in gene expression. Things like stress, things like adversity, all of that. Whoa. That's explaining – that is the epigenetic basis of destiny. Get some bad luck early in life, and you silence this gene that you really don't want to silence or open this one up.
You do something like this, and you've got it for the rest of your life. That's how early experience can have an effect on your brain for all of the rest of time. What people have learned since then is two things. First, not all of them last forever. You can reverse epigenetic effects. You can remove a cap that was put on there when you were a fetus.
You can open this up when it was closed during childhood. You can reverse these things. Epigenetic events are reversible. And just to begin to like metaphorically hint at where we're heading down the line, it is possible to do therapeutic things to solve, to correct an epigenetic effect that is somehow damaging, which is deleterious.
It is somehow epigenetically possible, for example, that early life trauma, with the right types of interventions afterward, can protect you from the consequences of that that would otherwise be there lifelong. Oh, with this sort of traumatic childhood, you were going to have an increased risk of an anxiety disorder for the rest of your life.
Unless by the time you were a teenager, you were lucky enough to get into this sort of therapeutic environment. Let's translate that into this stuff: certain types of, for example, early childhood adversity will have epigenetic consequences, and you're going to have them for the rest of your life, unless you go in and you do something that taps into the means of reversing this.
And what we're seeing here is this is a pathway, like, beginning to see how much environment regulates this stuff in some way. There's many, many, many steps downstream that connect getting a good psychotherapist and having less problems with anxiety, and somehow that can involve environment all the way to reversing some epigenetic effect.
Puede pasar a hijos y nietos
So that was tremendously exciting because it tells you there's like the whole world of causing epigenetic effects. There's this interesting of a world of reversing them, and that's a very hot area of research. The other amazing thing, the most consequential thing here, is that sometimes epigenetic effects not only will last your whole lifetime, but will get passed on to your kids and grandkids.
Epigenetic effects can be multi-generational. This is important. So there's at least two ways that you can have multi-generational epigenetic effects. Notice this is not you are inheriting as a result of something happening environmentally to your parent that changes their DNA sequence and you inherit it. The DNA sequences are not changing. You're inheriting a particular regulation of a particular gene.
So, how can these things be multi-generational? Because whatever it is, it's not like standard genetics of inheritance, and thus it's termed non-genetic transmission of traits across generations. There's two ways that it can happen. First example: you have an epigenetic effect on an organism which in some way changes how it's functioning such that when it has kids, the changed functioning on the part of this parent will reproduce the epigenetic effect in the offspring, where you were doing something epigenetics, producing what we're interested in, producing a behavioral change in someone which makes it likely that they will have the same epigenetic effect on their offspring, who will thus behave differently, and pass it on, pass it on, and so on through the generations.
Michael Meaney: las ratas que lamen y acicalan
So this is multi-generational transmission through behavioral means. Let me give you an example of what this looks like, and this is one of the like landmark studies in this field. This was a study done 30 years ago, I don't know, by a guy named Michael Meaney at McGill University, a very renowned behavioral neurobiologist and all of that.
And what he took advantage of is something which, when you think about it, like has to be, which is all rat mothers are not the same. They differ in their mothering styles. What does that look like?
You can have a very attentive rat mother who licks the pup and grooms them and carries them around and fusses with them and gets their hair out of their eyes and things like that. Or at the other extreme, you could have a very inattentive mother who does very little of that. And what people had been figuring out is attentive mothers produce different sorts of offspring when they grow up than inattentive mothers.
And you got a choice in the matter. You want to have an attentive mother, and you got a brain that's better at learning and it's more resistant to aging, and you have less stress-related disorders and all sorts of great stuff. Okay. So mothering affects how this kid is going to be as an adult.
And what Meaney showed was this was an epigenetic effect as follows. He focused in in particular on this one gene that codes for something called the glucocorticoid receptor. If this is totally new, don't worry about it. This codes for a gene that's very relevant to how well you deal with stress. That's the level that you need to know this by now.
And what he showed was with the right type of mothering, with the right type, a highly attentive mother licking and grooming, as a result of this, there's epigenetic changes. You open up the chromatin there. You take off a cap here. And as a result in your offspring, this gene is more active in one part of the brain.
One part different regulation in different parts of the body, brain, at different times. So you lucked out and you got a mom who licked and groomed you a lot, and this turned out to have this epigenetic effect, long-lasting, opening this up, removing this cap, and as a result, long afterward, you, the pup, the rat pup offspring of this attentive mother, are going to be making more of these glucocorticoid receptor things.
All that's relevant here is that's consequential. If you've just been set up for lifelong changes, lifelong increases in expression of this gene in one part of the brain. It turns out that does good stuff. That does good stuff. As an adult, you have less of a stress response. You learn better during stress.
You get fewer stress-related diseases. This is officially a good outcome. So here we have an epigenetic effect. Mom's licking, and you got the good, right kind of mother, and as a result, forever after you're going to make more of this protein as a result of this gene being more active in this part of the brain.
Great. Okay, that's a regulatory effect like we just saw. Now, what he showed that totally blew people away is if you are one of these lucky ones, among other things, you have low levels of these stress hormones called glucocorticoids. Don't worry about the details. All that matters is if you've lucked out and you've got all sorts of things about your brain and body are working better in adulthood, what's one of the consequences of that?
When you become a mother, you are more likely to be one of those that's very attentive and does a lot of licking and grooming, and all because you're less stressed and you can devote more time to your rat pups. What happens as a consequence?
You, you, rat pup, because of how mom mothered you, you have this epigenetic change which resulted in adulthood in a mothering style that replicated this epigenetic effect into the next generation, and replicated it, and replicated it, and this goes on multigenerationally. What the studies mostly show is it has a big effect in the first generation and a little bit smaller and a little bit smaller and eventually peters out.
Stephen Suomi: del ratón al macaco
But this would be an astonishing example of an epigenetic effect which changes behavior in a way so that you have the same epigenetic effect on their kids, which changes their behavior and generationally going on and on like that. Just to give you a sense of what we're up against in terms of complexity, another scientist, a guy named Stephen Suomi, National Institutes of Health, studying primates and, like, big surprise, rhesus monkeys.
Some rhesus monkey mothers are more attentive than others. And we see a very similar story. We see the same thing playing out there, and it's known exactly what's happening in this part of the brain in both baby rats and baby monkeys. But he had a larger approach. And what he showed was mothering style in rhesus monkeys caused epigenetic changes in 4,000 genes in the brains of the babies.
Whoa. All of this, this is this landmark study. This is the first time showing an epigenetic mechanism and how it wound up being multi-generational. This is going on with thousands of other genes. This massive picture of how stuff produces a footprint or produces scar tissue in you that's carried into the next generation by way of a change in behavior.
Is this inevitable? Obviously, not every child of an abusive parent turns into an abusive parent. Kids growing up in horrible circumstances don't necessarily grow up to have dependency problems or substance abuse. Yeah. Yeah. Yeah. Yeah. It's not inevitable. But this is just a mechanism by which behavior can change and be passed on to the next generation by way of an epigenetic change.
So this blew people away. Let me look at another example of this. And this is one that I could sort of appreciate from my sort of years working in East Africa where the nearest neighbors were Maasai tribal people, pastoralists there. These are people who have a pretty tough life. They do not get a lot of calories.
They don't have a long life expectancy. It's a very tough life there. And kids don't get a whole lot of nutrition. So you're a girl growing up there, and as a result, like, often not getting enough food or whatever, as a result your bone development is such that you grow up with a fairly narrow pelvis because all your bones are kind of... so a fairly narrow pelvis.
This brings up a tremendous danger when you get pregnant, which is the pelvic arch opening there is going to be too small for the fetus's head to fit through during delivery. And what happens there is you're going to hemorrhage to death. So nobody there can translate this into, "You're going to hemorrhage to death because of like epigenetic bone development." But once you become pregnant, you've got this thing growing in you that's going to kill you if it gets too big.
So what do you do? You restrict calories while you're pregnant. So your fetus doesn't grow much so that it can fit through there. And your fetus gets born, and this daughter, as a result of this fetal environment, grows up to have a smaller pelvic arch, which then gets passed on behaviorally by how much nutrients you give to the fetus when you were pregnant.
La vía directa: el esperma
This being another example of this going on for generations. One final way in which this could occur is rather than, okay, you get an epigenetic effect, and that changes behavior, which reproduces the epigenetic effect in your offspring. In this case, you have an epigenetic effect, not changing your DNA, not a genomic effect, a different type, a non-genomic effect, a way in which that gets passed on directly to the next generation.
Not by way of behavior that you can intervene with, but directly happening there. And this is an area that is a very hot subject. And let me give you an example of this. So you have a cell here in a male, and this cell is destined now to turn into a sperm. And when it does so, it only has one copy of its DNA, it's haploid, and the little red dots here are epigenetic things that have happened to promoters of this over the course of this war-weary cell here that's had all these experiences.
And what the dogma used to be is when this turned into a sperm cell, all of the epigenetic markers are erased. And the same thing is going on in a cell that's going to become an egg cell when it does. All of its epigenetic markers are erased. So none of this stuff gets passed on to the next generation.
Two things that happen instead. First, people have started to find that some of the time these epigenetic markers there, these caps, these permanent openings or closings, some of the time they somehow do persist and are carried into the next generation. It's not clear how much of that, but the dogma used to be all of the epigenetic stuff is erased when you make one of these gametes.
So maybe that's not really the case. But here's another way it could happen. So here we have this cell, and we have these various epigenetics, and here we have a mysterious protein. We're not even going to give it a name. But what this protein does when it's activated?
What activates – the rest of the – when it's activated? It epigenetically silences a particular gene. So you make the sperm, and suppose even all of these epigenetic marks are removed. This protein is still existing there in the cytosol and the sperm. People used to think there was essentially no cytosol, but there's enough for something like this.
And fertilization occurs, and now you have this fertilized cell with this double helix. And what happens? This goes and silences the same gene. This is you have inherited this epigenetic silencing of this gene by way of reproductive physiology rather than by way of behavior. And people are beginning to appreciate how this works.
What this tells you, the easiest way to study this, why people study this mostly in sperm, is you look at a tournament species where the male isn't going to stick around. All the female is getting is sperm from him. So if you can see evidence of an epigenetic effect being transmitted from a father to an offspring, this is where you look because it's got to be playing out here.
And people are beginning to understand some of the interesting behavioral transmissions that are done epigenetically here. For example, you get a male rat with a history of a lot of stress, and as a result, through one of these mechanisms, you have an offspring that is more likely to have an overactive stress response, more prone towards a depressive disorder, things of that sort.
And you can show if you get the sperm in between here and you manage to get rid of this thing, it isn't passed on. All sorts of environmental toxins, environmental estrogens, produce stuff like this that will permanently silence a cell in a particular for a particular gene. And this persists and gets passed on to the next generation, the next, the next, all of that.
What have we got here? We've got two points to emphasize in the final 30 seconds. They're actually two points. One, genes don't know what they're doing. And in our picture of gradualism that explains everything from last week. Nonetheless, it's all within this backdrop that genes don't know what they're doing. Environment regulates genes.
The evolution of the regulation is more interesting than the evolution of the genes themselves. Sometimes the regulation could be transient. Sometimes it could be very long-lasting. Sometimes, through totally cool mechanisms that are very newly researched, it could be multi-generational. So there's this whole level of evolution that's occurring in a non-genetic manner. Another term for it, in a non-Mendelian manner.
Lamarck y el neolamarckismo
Final point. Final point. Many of you grew up aware of one of the great punching bags of science history: Lamarck. Lamarck, I don't know, 50 years before Darwin, decided, "Here's how species evolve. You're a giraffe, and you're a giraffe from back when, so you have a little neck, and there's all this great stuff up there in the tree.
So you reach way up, and as a result your neck gets longer, and as a result your child will have a longer neck, and they'll have an even longer neck, and their child." And this is Lamarckian inheritance, and he got laughed at in the business once people figured out this is not how it works.
This is ridiculous. Notice this is something that looks a lot like what Lamarck was specifying, and this is now referred to as Neo-Lamarckian transmission of traits: an acquired trait from the environment and a mechanism to pass it on to the next generation without changing the sequence of DNA. So this has been one big resurrection and "I told you so" for the long-dead Lamarck.
Lamarck is to Neo-Lamarckian as group selection is to Neo-group selection. This is obviously a very different version. Okay. What we are poised to do in the next lecture is to then take on these issues of, "Okay, is every single change adaptive, and how is it playing out on this level?
And is evolutionary change always gradual? And if it's not, what are the mechanisms for this happening?"
Repaso: los tres ataques a la evolución de la semana pasada
Muy bien. Hemos dejado atrás el cajón de la evolución y vimos cómo todo quedaba explicado salvo por algunos problemas importantes, algunas críticas importantes, que van a ser el centro de hoy por la vía de las bases moleculares del cambio evolutivo. Así que hubo al menos tres cosas importantes por las que fue atacado todo el pensamiento evolutivo de la semana pasada.
El programa adaptacionista y los espolones
La primera: ese programa adaptacionista. Toda la idea de que si algo ha evolucionado, ha evolucionado por una buena razón. Tiene que estar cumpliendo una función. Tiene que ser algo bueno. Adaptacionismo, eso. Y lo que vemos en su lugar es que muchísimo de lo que ha pasado son espolones, equipaje que simplemente va arrastrado.
Y cuando lleguemos a lo de la corteza cerebral se puede defender que cosas como la teología y la estética y todo eso fueron solo espolones que salieron de nuestro cerebro. Si vas a tener un cerebro tan grande como el nuestro, cosas así van a salir, no porque fueran seleccionadas al principio.
Espolones. ¿Y por qué preocuparse por la idea de que quizá no todo sea adaptativo, de que hay excepciones a eso y todo lo demás? Porque esta crítica no es solo científica, es también de tipo sociopolítico. Hay una historia muy potente que se remonta, si no a Darwin, al darwinismo social de la época de Darwin, y que dice: «Si algo ha evolucionado, es que está cumpliendo una buena función.
Si algo está ahí, es natural. No es algo que debamos intentar combatir.» Y de ahí salieron toda clase de justificaciones del clasismo, la esclavitud y cosas por el estilo. Y que algo esté ahí no significa que sea adaptativo. Y aunque sea adaptativo, eso no tiene nada que ver con un valor moral.
«Es» y «debería ser» son cosas distintas. El segundo gran problema es esa idea de la semana pasada: vale, aunque no todo vaya de competencia, la cooperación está por todas partes. Cada pizca de ventaja evolutiva, cada copia extra de tus genes que dejas en la siguiente generación, cuenta. Todo eso de la semana pasada, todo eso, es una batalla evolutiva constante.
Segunda crítica: la selección no está siempre en marcha
Y una crítica a eso es: «No. No, muchísimas veces la selección no está ocurriendo.» Y eso entra en la tercera crítica, muy entrelazada con ella, y que vamos a tocar mucho el viernes. Toda esa idea de que «vale, lo que hemos visto es gradualismo». Esto es lo que pasa en cada generación: «Eres un uno y medio por ciento mejor secuestrando crías.
Eres un dos por ciento mejor haciendo apuestas diversificadas.» Y así, con el tiempo, tus descendientes serán más frecuentes en la población. Y hay un cambio gradual a lo largo del tiempo: el gradualismo evolutivo. Y lo que vamos a mirar es que muchísimas veces no hay gradualismo. Hay un periodo dramático de cambio y largos periodos de estasis en los que no pasa nada.
Y vamos a mirar la base molecular de esto. Así que ya estamos situados para mirar las bases moleculares de la adaptación, del cambio, de si es gradualista o no, de si los genes son el principio y el fin de todo, en estas dos próximas clases, repasando algunas de las maneras en que el comportamiento interactúa con nuestros genes y algunas de las maneras en que el entorno domina nuestros genes mucho más que al revés.
Las mutaciones clásicas: puntual, deleción e inserción
Muy bien. Empezamos con lo que va a ser la genética molecular clásica, los mecanismos clásicos por los que ocurre el cambio. Clásica que, como veremos, es el ladrillo perfecto, la piedra angular del gradualismo. Clásicamente hay tres tipos de mutaciones y todos sabemos de eso. Una mutación puntual: un solo par de bases, algo se estropea, un error de copia, radiación, y se convierte en un par de bases distinto.
Vale, eso es una mutación puntual. Una mutación por deleción: este par de bases concreto de alguna manera se pierde y, como consecuencia, todo se desplaza. Cada tres de estos es un codón que codifica un aminoácido. Si eso es material nuevo, es buena señal. Id a poneros al día. Y lo que obtenemos en este caso, gracias a esta única deleción, a un solo par de bases borrado, es un cambio de marco de lectura con consecuencias dramáticas.
Puedes tener una deleción de más de un par de bases. Quitas dos de ellas. Quitas la G y la A, y ahora es CT, y está aún más caóticamente estropeado. Desplazas el marco de todo lo que va aguas abajo para compensar lo que se ha cortado. Y veremos que en ciertos puntos puedes tener cientos, miles de pares de bases seguidas borradas en ciertos tipos de mutaciones.
En ciertos tipos se muta un gen entero. Para el viernes veremos algunas circunstancias muy especiales en las que puedes borrar todos los interruptores de un gen. Así que esas son las deleciones, desde una hasta trozos muy importantes. A la inversa, la inserción. Puedes meter un par de bases nuevo que no debería estar ahí, y ahora desplazas todo hacia la derecha y cambias los codones de aguas abajo, todos y cada uno de ellos.
Consecuencia enorme. Y puedes tener una inserción con mucho más de un par de bases. Y hay todo tipo de enfermedades neurológicas interesantísimas, por ejemplo, en las que un triplete de pares de bases se repite de manera anómala docenas, decenas de veces. Y eso produce una proteína muy estropeada, la que codifica. Cambios de marco dramáticos, tanto si metes uno como varios, todo eso.
Vale, esto es lo clásico de las mutaciones, lo que tus tatarabuelos aprendieron cuando estaban colonizando las praderas. Esto es lo que son las mutaciones. Estas son las posibilidades. Ay, anticipo dramático: veremos muchísimas excepciones interesantes a eso. Pero esto es, ya sabes, una mutación que ocurre en el ADN relevante para este gen concreto.
¿Y cuáles son las consecuencias de una de estas mutaciones clásicas? Toda clase de posibilidades. La primera es que tienes un desplazamiento de marco tan grande que la proteína ni siquiera llega a fabricarse. Se degrada. Nunca pasa de la fase de ARN por el control de calidad. Y eliminas por completo la proteína que normalmente se codificaría.
Otra posibilidad es que desplaces el marco y, por el suceso más improbable, el desplazamiento cree una proteína completamente nueva que hace algo totalmente distinto. Y esto es muy raro. ¿Cuáles son las probabilidades de insertar algo al azar aquí o borrar algo al azar para cambiar todo lo de aguas abajo y que justo pase ahora a codificar una proteína nueva que es lo mejor que has visto en tu vida?
Eso es muy improbable. Lo más relevante para nosotros es cuando tienes una de estas mutaciones, sobre todo una puntual, y tienes la misma proteína. Las proteínas tienen docenas, cientos de aminoácidos, y ahora uno de ellos va a ser un poco distinto. Y lo que tienes es la misma proteína de siempre, que funciona un poco distinto.
Es un poco mejor en lo que hace. Es un poco peor. Es una consecuencia un poco gradual de esta mutación. Así que probablemente lo más frecuente, sobre todo cuando tienes un desplazamiento de marco, es que aquello no tenga sentido. Todo queda eliminado. Todavía más raro es cuando tienes un desplazamiento de marco y creas algo nuevo y maravilloso puramente por azar.
Y lo más relevante para la evolución del comportamiento es cuando tienes mutaciones, de las clásicas, casi siempre puntuales, en las que simplemente cambias la forma de esta proteína receptora. Así que sujeta un poco mejor lo que hay ahí dentro, o lo hace un poco peor, y lo que cambias es la función de proteínas que ya existían en vez de inventar otras nuevas.
Dónde entra esto en el comportamiento
Estupendo. ¿Y dónde entra todo esto en el comportamiento? Aquí miramos algunos ejemplos: hallazgos clásicos, hallazgos clásicos. Hoy me está gustando la palabra «clásico». Hallazgos, algunos de los cuales son del año pasado, que muestran cuáles son algunas de las consecuencias conductuales de algunas de estas mutaciones clásicas, lo repito, y ya se ve que esto es interesante.
Una mutación puntual en un canal de calcio
Primer ejemplo: mutaciones puntuales. Mutaciones puntuales. Hay una mutación —una mutación puntual— (no queremos esto) en un solo par de bases de una proteína larguíííísima que codifica un canal de calcio. No lo apuntéis, a menos que sintáis una afición desmedida por los canales de calcio. Esto es una... es algo que hace algo importante en el cerebro.
¿Y cuál es el resultado de eso? Hay un mayor riesgo de trastorno del espectro autista en las personas con esta mutación. Ahora, un aparte: uno de los temas de aquí son los cajones. Pones fronteras arbitrarias y lo estropeas todo. Y no hay terreno donde esto sea más pertinente que cuando cogemos el continuo del comportamiento humano y le ponemos una frontera arbitraria diciendo «esto es lo normal», y a esto le cae la etiqueta de trastorno, de enfermedad, de patológico.
Y lo que vemos en su lugar, sobre todo con rasgos del espectro autista, es que está en un continuo con el comportamiento normativo y la neurodivergencia, los neurotípicos, todo eso. Así que «trastorno», a estas alturas, creo que debería ir con comillas alrededor. Vale. En cualquier caso, una mutación puntual en una proteína, y esto es un mayor riesgo de un fenotipo de cambios en las personas muy complejo.
El transportador de dopamina y la depresión del ratón
Otro ejemplo de eso: algo llamado el transportador de dopamina (neurobiología). Si esto no os suena, es completamente irrelevante. Alguna vez aprenderéis estas cosas. Esto codifica la proteína que es una bomba que saca de la sinapsis el neurotransmisor dopamina. Y una mutación puntual —y esto era en modelos de ratón— y lo que encontrabas era un ratón que, como consecuencia, tenía más tendencia a la depresión de ratón.
La depresión de ratón. ¿Cómo es la depresión de ratón? Anhedonia. En las clases sobre depresión vamos a oír muchísimo de eso. Anhedonia: la incapacidad de sacar placer de las cosas. ¿Y cómo sabes si tu ratón es anhedónico?
Esto es lo que haces. Coges un ratón normal en una jaula y le pones dos botellas de agua para beber. Esta tiene agua. Esta tiene agua azucarada y es fantástica. Y lo que ves es que tu ratón de siempre va a beber bastante más de la del agua azucarada.
¿Cómo se ve la anhedonia? Como una incapacidad de apreciar el placer. El ratón coge cantidades iguales de cada una. No se está dando cuenta de que sabe dulce. Veremos las implicaciones de eso en la depresión. Vale, así que este es otro. Uf. Tienes una sola mutación puntual en este gen relacionado con este neurotransmisor tan importante, la dopamina, y todo lo que viene detrás.
Llegaremos. Solo una mutación puntual. Y tienes un mamífero. Un mamífero que, como consecuencia, tiene el equivalente de su especie a estar deprimido, a sacar menos placer de la vida. Esto es bastante asombroso. Y ya puedes ver cosas como —llegaremos a ello en las clases de depresión— el hecho de que las personas con depresión mayor de larga duración tienen esperanzas de vida más cortas, más probabilidad de toda clase de cosas, dejan menos copias de sus genes.
Borrar un par de bases: enfermedad de depósito
Y esto, por tanto, es una vía para un cambio mínimo en la trayectoria gradualista. Bien. Algunos ejemplos recientes en los que ahora tenemos la deleción de un solo par de bases. Un solo par de bases. Y lo que tienes es lo que se llama una enfermedad de depósito de lípidos en el cerebro. Esta no es sutil. Hay un montón de ellas: la enfermedad de Tay-Sachs, la de Gaucher.
Básicamente, una sola proteína, una enzima, queda desajustada por culpa de esta deleción de un par de bases, y almacenas en tu cerebro muchísima más grasa de la que deberías, y tienes todo un perfil de anomalías cerebrales bastante dramáticas. Y señalo esto aquí solo porque hace poco se aisló con esto una mutación nueva, que solo apareció en un perro crestado chino, y tuve que buscar cómo son, y son perros de aspecto raro, y aun sin la mutación parece haber una tradición de crestados chinos ganando esos concursos de «perro más feo del mundo» año tras año.
Vale, un ejemplo de esto que, ya a estas alturas, le produce esto a este pobre perro, pero un cambio enorme en la función cerebral. ¿Y si borras todo un tramo...? Todo un tramo de pares de bases.
Aumenta el riesgo de síndrome de Tourette. El síndrome de Tourette, que veremos en las últimas clases del curso: una variante sutil increíblemente interesante de las maneras en que las personas pueden ser muy distintas de otras personas. Otra, otra mutación, también una deleción de varios pares de bases, es relevante para el riesgo de alcoholismo. Aquí va otra relevante.
El receptor de leptina y la obesidad
Una es relevante para el funcionamiento de una proteína que codifica algo llamado el receptor de leptina. La leptina es una hormona. Cuando comes, segregas leptina al torrente sanguíneo desde todas tus zonas digestivas. La leptina acaba llegando a tu cerebro y, al interactuar con el receptor de leptina, envía una señal de saciedad.
Te sientes lleno. La comida no huele tan bien. Tu apetito queda saciado. Literalmente, se ven neuronas que salen hacia tu sistema olfativo y lo hacen menos sensible a los olores de comida. Y bien, estás lleno. Estás satisfecho. Todo eso. Y esto es una serie de familias que ahora se han identificado con deleciones de varios pares de bases en el gen del receptor de la leptina.
Y lo que ves en esas personas son generaciones de obesidad mórbida. Aunque la persona esté intentando hacer dieta, aunque la persona quiera más que nada en la vida poder cambiar esto, su cerebro no recibe señal de saciedad. Ahora, lo que veremos, obviamente, es que todos tenemos versiones distintas del receptor de leptina en cuanto a lo bien que funcionan.
Lo que también estamos viendo en ese ejemplo, algo sobre lo que me voy a extender y extender si no me paráis, es que no tenemos libre albedrío, y juzgamos a la gente todo el rato por cosas sobre las que en realidad no tienen ningún control. Y ahora hemos caído en el mundo de: «Vaya, ¿por qué no puede esta persona mostrar algo de autocontrol, algo de disciplina con la comida?
¿Es que se odian en secreto?» ¿Qué? Y no: aquí hay una simple mutación clásica. Y como consecuencia, tu cerebro no recibe una señal que te diga que estás lleno. Nunca te sientes lleno. Y eso produce aquello. Por si os lo preguntabais, sí, hay pruebas emergentes de que Ozempic interactúa con el sistema de la leptina, y eso todavía se está dilucidando.
Insertar bases: del galgo Saluki al receptor D4
Y eso parece funcionar en el nivel fundamental de «¿todavía quieres comida? ¿Todavía tienes ansia?». Vale, más ejemplos. Ahora entramos en el terreno de, en vez de deleciones, inserciones. Inserción de un solo par de bases. De nuevo produce otra enfermedad de depósito de lípidos. Y, de manera rara y deliciosa, hay muy recientemente un informe de caso sobre esta mutación, un solo ejemplo de ella, en un perro saluki.
Fijaos en lo interesante que hay aquí: puedes estropear un gen con una inserción de un par de bases. Puedes estropear un gen con una deleción de un par de bases. Y puedes obtener algo más o menos parecido en cuanto a lo que sale por el otro lado. Vale. Por último, puedes tener una inserción de más de un par de bases, cientos, miles, todo eso.
Y aquí entramos en terrenos muy interesantes sobre nuestros comportamientos. Nuestro neurotransmisor dopamina: vamos a saber tantísimo de eso. Quiero decir, tiene como dos docenas de receptores distintos. Y aquí está uno concreto, el receptor D4 de dopamina. Es una proteína. Está codificado por un gen. Y tendrás individuos con una mutación de inserción en su gen del receptor D4 de dopamina.
«Y, como resultado, no se expresa.» Como resultado, ¿para qué tienes más riesgo? Para el TDAH, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, que está absolutamente en nuestro continuo conductual. Y eso es este asunto de la categoría de cajón, de frontera diagnóstica arbitraria, que apareció en la literatura en las últimas décadas. Y esto tiene toda clase de versiones distintas y distintas vulnerabilidades al TDAH.
Vasopresina: fidelidad y confianza
Otro ejemplo, y este lo vamos a oír muchísimo: la vasopresina, una hormona. La vasopresina, ya lo veremos, tiene que ver con toda clase de cosas estupendas. La vasopresina te hace más fiel si eres un macho en una pareja estable. La vasopresina te hace más confiado, te hace más generoso, te hace toda clase de cosas estupendas, junto con su hormona hermana, la oxitocina.
Muy parecido. Así que tenemos un receptor de vasopresina, un receptor de vasopresina codificado por el gen del receptor de vasopresina, y estudios de los últimos años que muestran que toda clase de gente lleva estas inserciones grandes y largas en el gen del receptor de vasopresina, y como consecuencia estás modulando lo bien que funciona el receptor resultante. Cada generación dejas unas cuantas copias más de tus genes.
Si tienes una buena versión de esto, dejas unas cuantas copias más; o unas cuantas copias menos. Gradualismo: selección de rasgos que se vuelven más o menos comunes en un grupo, en una población, en una especie, sobre la base de esta escala de mutaciones clásicas. Todas las cuales, como notaréis, están restringidas a efectos sobre un solo gen.
Todas estas son mutaciones en genes únicos de estos distintos tipos. Así que este es nuestro cuadro clásico, y esto es exactamente como llevarnos de vuelta a aquellas clases. Es la evolución molecular de los genes relevante para lo bueno que vas a ser en el dilema del prisionero. ¿Y vas a prestar atención cuando te den lecciones sobre cómo hacer bien un infanticidio competitivo?
¿Y vas a ser una versión superextra extrema de una especie de torneo o una moderada? Y vemos que todo esto encaja con lo de la semana pasada. Con este enfoque clásico puedes obtener toda clase de información adicional. Ahora puedes hacer cosas como ordenar genealogías, historias evolutivas, comparando, por ejemplo, la secuencia de ADN que codifica un receptor de vasopresina concreto en ti frente a otra persona, y podrías deducir cierto grado de parentesco ahí.
Más interesante o más común es mirar, digamos, la versión humana y luego la versión del percebe y ver cuánto difieren, y poder sacar conclusiones sobre hace cuánto que se separaron, quién está más emparentado, qué especies están más emparentadas con los humanos que con los percebes.
FOXP2: una familia con trastorno del lenguaje
Puedes construir genealogías evolutivas de esa manera. Y un gran ejemplo de eso es un gen del que vamos a oír muchísimo cuando lleguemos a la clase del lenguaje. Un gen que codifica una proteína llamada FOXP2, que tiene algo que ver con el lenguaje. Se identificó una familia que tenía una mutación en el gen FOXP2, y todos ellos tenían trastornos del lenguaje, de poder hablar, de coordinar cosas.
Con el tiempo se descubrió que también había problemas de comprensión del lenguaje, lo que mostraba que esto no era solo algo motor, de la lengua y la laringe y eso. Y desde entonces la gente estudia el FOXP2, qué hace en el cerebro y qué tiene que ver con el uso del lenguaje. Y resulta que no somos la única especie con un gen FOXP2 que genera esta proteína.
FOXP2 en otras especies: siete aminoácidos
Hay toda clase de especies por ahí, muy común entre los mamíferos, y de eso salieron hallazgos muy interesantes. El gen FOXP2 está superconservado en toda clase de especies. Siempre tiene exactamente el mismo aspecto. Presumiblemente ha tenido ese mismo aspecto durante muchísimo tiempo. Y luego llegas a estas especies interesantes, y nos comparas con un pinzón cebra.
Siete aminoácidos en el gen. Siete aminoácidos en la proteína codificada por siete codones. «Siete de ellos nos diferencian de los pinzones cebra. Tres, de las ratas. Dos, de los chimpancés. Y uno y medio, de los neandertales.» Y veremos qué quiero decir con uno y medio. Tenían el gen FOXP2 igual que nosotros, y es casi idéntico.
Y esto te dice algo sobre la evolución, sobre quién se separó y desarrolló algo muy distinto en materia de comunicación, porque FOXP2 es relevante en toda clase de especies para las vocalizaciones y para comprender vocalizaciones y cosas así. Y lo que tenemos es un cambio brusco y dramático que ocurrió más o menos en la época de los simios y que después dio lugar a nuestra versión.
La redundancia del código genético
Ahora, esto nos lleva a un concepto que sale directamente de este tipo de biología molecular: la noción de selección positiva o negativa. Y nos fijamos en el hecho de que hay redundancia en el código genético. Cada aminoácido está codificado por un codón, un codón de tres pares de bases.
Hay cuatro tipos distintos de pares de bases y, por tanto, cuatro por cuatro por cuatro: 64 codificaciones posibles. 64 codones posibles. Pero no hay 64 aminoácidos. Hay bastantes menos. Unos 20, y sobre eso la gente se pelea. Y, como consecuencia, tienes redundancia. Tienes varias maneras de codificar el mismo aminoácido.
Aquí vemos un ejemplo de esto, allá arriba a la derecha. Y, por cierto, para los de bioquímica, aquí ya entráis en los nucleótidos y el ARN resultante. Pero tienes este codón, estos tres nucleótidos seguidos. Y en estos tres, el tercer puesto es distinto. Es un nucleótido distinto.
Y hacen lo mismo. Los dos codifican un aminoácido llamado fenilalanina. En cambio, cuando llegas a los otros dos pares de bases posibles en el tercer puesto, codifican un aminoácido completamente distinto, también con redundancia. De nuevo, dos maneras distintas de codificar el mismo: la leucina. Así que pensemos en las mutaciones puntuales.
Una mutación puntual que cambia cuál es el tercero. Este es nuestro punto de partida, y una mutación puntual que cambia y en su lugar tienes el nucleótido C. ¿Cuáles son las consecuencias de eso? No hay consecuencias. Sigues codificando exactamente el mismo aminoácido. La evolución no ha tenido ningún interés en los efectos de esta mutación, porque no tiene consecuencias funcionales.
Es una mutación neutra. Es una mutación sin relevancia funcional, porque estás aprovechando la redundancia del código genético. En cambio, si tienes una mutación puntual que da lugar a uno de estos otros, obtienes un aminoácido distinto. Y esto puede tener consecuencias importantes para cómo van a funcionar las proteínas que lo usan, su forma, su función.
De nuevo, lo clásico de la biología molecular. Si no os suena eso de que la secuencia de ADN codifica la secuencia de ARN, que codifica la secuencia de aminoácidos de las proteínas, que codifica la forma de la proteína, que codifica su función: lo clásico. Poneos al día con eso. Así que ahora podrías preguntar: miras un gen, miras su evolución, miras el FOXP2 y cuáles son las diferencias, y ves muchísimas diferencias en estos genes largos.
Y puedes hacerte una pregunta sencilla. Lo que esto predice es que si tienes mutaciones que ocurren en este codón, el 33 % de las veces deberían ser neutras. No deberían tener ningún efecto. Y ahora vemos de qué va esto. ¿Qué es relevante aquí?
Selección positiva y selección negativa
Supón que lo miras y que, en vez del 33 % de las veces, el 0 % de las veces es esta mutación neutra. Siempre es una de estas. ¿Qué te dice eso? Que lo que fuera que codificaban estos era asombroso y fue seleccionado a lo grande, tanto que cada individuo que los tenía fue fecundo y se multiplicó.
Estás viendo lo que se llama pruebas de selección positiva: cuando te desvías de las predicciones meramente aleatorias de las consecuencias de la mutación y, en su lugar, ves muchísimo más de lo esperado de uno de los resultados. Estás viendo pruebas de selección positiva. Aquello era algo tan bueno que fue seleccionado dramáticamente, a un nivel muy superior al azar.
A la inversa, miras esto y lo que notas es que el 100 % de las mutaciones que ves en tu población son esta. Nunca ves estas otras. Y lo que estás viendo aquí son pruebas dramáticas de selección negativa. Sea lo que sea lo que pasa cuando tienes esta mutación, esta gente no deja copias de sus genes.
Es altísimamente deletérea. Así que una de las estrategias es ir buscando pruebas de selección positiva, de selección negativa, que te digan: «¿esto ha evolucionado así, al azar, sin grandes consecuencias?». Tu tasa de mutaciones neutras es más o menos la que esperarías estadísticamente. ¿O ves: «vaya, en esta población nunca, nunca, nunca ves que esto ocurra en esta proteína»?
Vaya, eso te dice que, haga lo que haga esta proteína, no solo es muy importante, es muy importante con un margen de tolerancia muy estrecho. Si esa proteína es un poco más así o un poco más asá, y nunca ves estas otras porque esa gente no se reproduce, no sobrevive, eso te dice que la versión normal que se fabrica es realmente crítica y realmente exigente en cuanto a cómo funciona.
Pruebas fuertes de selección negativa. Y a la inversa, ves que alguien dio con esta nueva y estupenda, y pronto solo ves esas, nunca ves esta. Y ves que a quien dio con aquello le dio una ventaja reproductiva enorme, de eso del éxito reproductivo de la semana pasada. Vale, entonces: selección positiva y negativa. Mirando cosas así y sacando información de las mutaciones puntuales, que estaban al otro lado de la pizarra, puedes hacerte una idea de la historia evolutiva.
¿Cuándo has dado con algo nuevo? Una mutación que no tiene ninguna consecuencia es una cosa tipo espolón. ¿Y cuándo puedes distinguir que hacer esto es un gran invento frente a «uy, los casos en que eso pasó resultaron un desastre»?
La pelea por FOXP2
Y ha habido una pelea enorme durante los últimos 40 años, desde que se descubrió el FOXP2. La gente decidió primero que el FOXP2 era el ejemplo más dramático de selección positiva en humanos que se podía encontrar en cualquier gen. ¿Qué estamos diciendo aquí?
Dice que cuando miras las mutaciones, las diferencias de secuencia de ADN que nos distinguen de estas otras especies, son, digamos, todas ellas pruebas de selección positiva. En cuanto los humanos empezaron a fabricar esta versión del gen FOXP2, la versión humana, era tan ventajosa que en un abrir y cerrar de ojos, en el curso de 10.000, 20.000 años o lo que fuera, quedó fijada en la población.
Eliminó todas las demás: una selección increíble de quienes, entre los humanos, dieron con la versión humana del FOXP2. Era asombroso, porque de pronto podías recitar sonetos y aumentar así tu éxito reproductivo. Enormemente ventajoso. Y el dogma durante mucho tiempo fue que el gen FOXP2 humano ha estado sometido a una selección positiva muy, muy fuerte en los últimos 100.000 años aproximadamente.
Y, en cuanto a la polémica, cada vez hay menos apoyo para ese modelo y, en retrospectiva, los estudios señeros originales, incluidos los hechos por un premio Nobel, probablemente tenían una distribución desigual de los orígenes genéticos, de las historias genéticas, de las personas que estudiaron. Tenían demasiados sujetos de un solo tipo ahí dentro, y así les salió esto.
Neandertales: el cuatro por ciento y el color de pelo
Y 20 años después de aquel hallazgo inicial, la impresión es que no, que no se ve selección positiva para las diferencias entre humanos y todos estos. Pero lo que está empezando a parecer el caso es que sí hay pruebas de selección positiva para humanos y neandertales una vez que se separaron de los simios y de todos los demás.
En otras palabras: que los neandertales, cuando dieron con la misma neurobiología del lenguaje, aquello también fue una ventaja enorme para ellos. Y el cruce entre humanos y neandertales. Y «te encuentras con toda clase de pruebas de que las poblaciones europeas tienen, de media, un cuatro por ciento de su ADN procedente de los neandertales», y la mayoría de las diferencias entre humanos y neandertales se eliminaron por selección negativa; eran deletéreas.
Las pocas que son positivas, humanos frente a neandertales, codifican cosas como el color del pelo, el pigmento de la piel y si tienes pecas. Lo que la gente ha decidido ahora es que «muchos de aquellos neandertales que vivían en el norte de Europa mucho antes de que llegáramos nosotros tenían el pelo rojo y la piel pecosa y blanca», como parte de ese cuadro.
Así que ese es uno que ha entrado en el genoma humano por cruzamiento. Aun así, lo que vemos aquí es que, usando toda esta parafernalia micromutacional de puntuales, deleciones e inserciones, vemos un montón de terrenos al otro lado de la pizarra donde tiene influencias interesantes sobre comportamientos humanos, sobre comportamientos humanos sutiles. ¿Cuánto tienes que comer hasta sentirte lleno?
¿Qué fácil te resulta concentrarte en una clase? ¿Qué propenso eres al alcoholismo, qué fiel eres en una pareja estable? Todo eso desplegándose. Y además, con todo ese enfoque podemos ver algo sobre la historia evolutiva de genes concretos y hacernos una idea: cuando las cosas se separaron, ¿hubo una selección realmente fuerte y rápida para eso?
Y la rápida selección positiva para el FOXP2 probablemente ocurrió hace unos cuartos de millón de años, cuando todavía éramos todos la misma especie de primate. Bien. Esto nos lleva a través de toda la idea de qué pueden estar haciendo las mutaciones clásicas con el comportamiento. Y nos hace pasar a plantear una de las tres grandes preguntas que salieron de las clases de evolución de la semana pasada.
¿Saben los genes lo que hacen?
La primera es esta pregunta construida en torno a la adaptatividad y en torno a esta cuestión clave: «¿saben los genes lo que hacen?». Claro que los genes no van a saber lo que hacen. Son asombrosos. Los genes especifican proteínas, el genoma, las secuencias de ADN, el código de códigos. Es el santo grial. Y ya sabéis, en los noventa el proyecto de biología más caro de la historia era secuenciar el genoma humano, una historia muy dramática, de dos grupos compitiendo y corriendo y todo eso, intentando conseguirlo.
Y, madre mía, todo el mundo le ponía a sus hijos el nombre de quienes lideraban esos equipos de secuenciación. Y esto era lo más emocionante, porque —y de verdad se veían términos así— porque el ADN es el código de códigos. El ADN es el controlador maestro de todo lo que pasa en nuestros cuerpos.
El ADN, los genes codificados por el ADN, lo es todo. Y en esa visión, los genes: el principio y el fin. Los genes toman decisiones. Un gen decide cuándo va a activarse y hacer los pasos de traducción del ARN necesarios para fabricar la proteína que codifica. Los genes codifican esta proteína, y los genes deciden cuándo fabricar la proteína.
Esa era la visión. Esa era la visión clásica, la visión gen-céntrica, en la que los genes no son solo un sitio de almacenamiento de información a lo largo de generaciones. Los genes son quienes deciden. Los genes dirigen cada célula, cada órgano de tu cuerpo. Y resulta que eso es un galimatías completo, cosa que va a dominar buena parte de la semana y media siguiente, porque los genes no tienen ni idea de lo que hacen.
Una metáfora clave: decir que un gen sabe lo que hace, que un gen decide cuándo va a fabricar la proteína que codifica, es como decir que miras una receta de bizcocho en un libro de cocina y que la receta decide cuándo hacer el bizcocho. Es una analogía exacta. Los genes no deciden. Son fuerzas externas a la página de la receta las que deciden cuándo se va a utilizar la información contenida en esa página, cuándo se va a aprovechar para hacer un bizcocho.
Los genes no saben lo que hacen. Y este hallazgo clave y revolucionario, que le quita el viento a muchísimo determinismo genético, es que los genes no saben lo que hacen. Los genes no son decididores autónomos de nada. Los genes son solo las recetas. Los genes son solo el código de cómo fabricas distintas proteínas.
El ADN que no codifica
Y los genes no deciden cuándo fabrican las proteínas. ¿Qué pasa entonces en su lugar? Y esto fue una revolución enorme en el campo hace unas décadas. ¿Cuál era la visión clásica? Aquí tenemos un tramo largo de ADN, y los nucleótidos de aquí a aquí constituyen el gen A, que codifica la proteína A, e inmediatamente después, B y C, y todos ellos iban en tándem.
El ADN, todo tu genoma, consistía en la codificación de un gen tras otro tras otro. Y entonces la gente empezó a encontrar algo inquietante: que no. Que, de hecho, estos genes, estos tramos de ADN, tenían largos tramos de ADN entre medias antes del comienzo del siguiente gen. Tramos largos que parecían ser, quién sabe qué.
Material de embalaje, bolitas de poliestireno, algo por el estilo. Y, mostrando lo peyorativa que era la visión de todo el mundo, la gente empezó a llamarlo «ADN basura». Vale, así que aquí necesitas relleno. Por alguna razón que todavía no hemos averiguado, necesitas que el gen esté separado. Así que pongamos aquí un código de ADN aleatorio y sin sentido.
Y ahora asegúrate de tener un código que diga «este es el principio de este gen, este es el final de este gen». Y luego más de este ADN basura por ahí. Esto, entre comillas, el «ADN no codificante». Y de esto se reían, y al ADN no codificante lo excluían de las fiestas diciendo: «Es que era solo ADN basura».
«No hacía nada interesante.» Y luego la secuenciación llegó al punto en que la gente pudo descubrir algo muy inquietante: que la mayor parte del ADN no codifica. Cuando llegas a nosotros, agarraos a la silla. Cuando llegas a nosotros, el 98 % de nuestro ADN no codifica. Esto es como si pides una cosita frágil de cristal en Etsy y te llega con 5.000 libras de material de embalaje que te dejan en la puerta de casa.
Madre mía. El 98 % es esta estupidez de material basura. ¿Qué está pasando aquí? Y la revolución fue darse cuenta de que el ADN basura no era ADN basura. Lo no codificante hacía cosas increíblemente importantes. Lo más importante, en este contexto de entender por qué los genes no saben lo que hacen. De entre toneladas de investigación sobre todas las cosas distintas que codifica el ADN no codificante, y con cosas fantásticas ahí, ¿cuál fue el hallazgo principal y más relevante?
Los interruptores, aguas arriba del gen
¿Qué encuentras en el ADN no codificante? El manual de instrucciones, los interruptores de encendido y apagado. Los interruptores que determinan si, por ejemplo, vas a activar el gen A y fabricar su proteína. Justo aguas arriba —y este es el término que se acabó usando, «aguas arriba», más arriba en la corriente del ADN, por oposición a «aguas abajo»—, justo aguas arriba encontrabas un interruptor de encendido y apagado.
Y esto fue espectacular, porque de pronto te daba pistas sobre: bueno, si los genes no toman decisiones, si los genes no deciden cuándo hacer el bizcocho, ¿quién decide? Y los interruptores te permitían empezar a preguntar: «¿cómo se encienden y se apagan los genes?». Y resultó que aguas arriba de los genes había secuencias de ADN concretas que codificaban elementos reguladores.
Por ejemplo, como un promotor. ¿Qué pasa entonces? Llega esta cosa, este producto químico, esta molécula llamada factor de transcripción. Aquí tenemos el factor de transcripción número uno. Y resulta que encaja, tópico total, como un guante en la mano, como una llave en la cerradura, todas esas cosas de complementariedad. Y este factor de transcripción se enchufa ahí.
Y si y solo si se enchufa ahí, fabricas una copia de la proteína que codifica el gen A. Este gen se activa. Se vuelve transcripcionalmente activo. Se transcribe a ARN y luego se traduce a proteína. Tienes un factor de transcripción que coge este interruptor y lo pone en la posición de encendido.
Y hay elementos supresores y elementos potenciadores y todos estos controladores de aguas arriba. ¿Qué empezamos a ver aquí? Si alrededor del 2 % de tu ADN se usa para esas cosas y, en cambio, la inmensa mayoría es donde están los interruptores, los manuales de instrucciones, lo que empezamos a ver es que, cuando se trata del ADN y de para qué sirven los tramos de ADN, la regulación de los genes es probablemente muchísimo más importante que los genes mismos.
Y por tanto, para lo que nos interesa, la evolución de los elementos reguladores del ADN ha sido probablemente más interesante que la evolución de los genes mismos. Así que esta fue la gran revolución: los genes no deciden lo que hacen. Los factores de transcripción deciden lo que hacen. Son ellos quienes deciden cuándo horneas el bizcocho. Vale. Y resulta que los factores de transcripción no son agentes autónomos.
No son ellos los que deciden cuándo ir a activar tal gen, y por eso el campo se desplaza a: «¿qué activa a los factores de transcripción concretos?». El entorno. Ahora, el entorno tiene muchas versiones distintas de esa palabra. Entorno en un sentido muy local. Puedes estar hablando del entorno dentro de una célula, un entorno intracelular. Supón que tienes ahí una célula que se está quedando sin energía.
Ha estado trabajando muy duro, lo que sea. No tiene suficiente energía. Y, como consecuencia de unas reservas bajas de energía, activas un factor de transcripción concreto. Y la gente incluso sabe cómo funciona algo así. Activas este factor de transcripción, que va y activa un gen. Y ese gen codifica una proteína llamada el transportador de glucosa.
Así es como las células captan más glucosa, captan más energía, se vuelven mejores en eso, y tu escasez de alimento... tu célula hipoglucémica de ahí empieza a sentirse mejor poco después. Así que tenemos un entorno, un entorno que regula este gen: el entorno intracelular. Ampliemos aquí nuestra definición de entorno. El entorno a lo largo de todo el cuerpo.
Así que podemos tener una circunstancia en la que algún factor acaba en el torrente sanguíneo y, en el otro extremo de tu cuerpo, entra en las células de allí y activa algún factor de transcripción y, como consecuencia, enciendes genes que hacen que esas células crezcan más. Mmm. ¿De qué estamos hablando?
Estamos hablando de la base molecular de cómo la testosterona te pone músculo. Masa muscular. La testosterona se segrega en los testículos. No solo ahí. Ya llegaremos. La testosterona pasa al torrente sanguíneo y llega a las células musculares, y la testosterona activa un factor de transcripción. Curiosamente, lo que en realidad está haciendo —y esto era material interesante cuando se dilucidó por primera vez— es que la testosterona llega y se une al receptor de testosterona.
Y, como consecuencia de la unión, esta cosa se cierra de golpe. Y lo que revela en la parte de abajo es el enchufe que ahora lo convierte en un factor de transcripción que va a encajar en un promotor. Y, como consecuencia, enciendes el gen que hace que las células musculares crezcan más. Como os imagináis, pronto llegaremos al hecho de que hay toda clase de tipos distintos de promotores y toda clase de tipos distintos de factores de transcripción.
Pero lo principal aquí es que acabamos de tener regulación ambiental de la transcripción génica y, en este caso, ambiental en el sentido del cuerpo entero. Ahora ampliemos más. El entorno, el entorno de verdad, el mundo de ahí fuera. Y lo que ves es que tú, un ñu, estás pateando el suelo y siendo todo agresivo y machote y todo eso, y segregas testosterona.
Cómo funciona eso es otra historia que ya entenderemos. Segregas testosterona y lo que hace, entre otras cosas, es ir al cerebro y encender genes relevantes para la agresividad en una parte del cerebro. O otro ejemplo en términos de una señal sensorial. Acabas de dar a luz y coges a tu recién nacido y hueles a tu recién nacido, y como consecuencia de ese circuito, desde ahí hasta tu cerebro, hasta el hipotálamo, se activan factores de transcripción que encienden genes de la oxitocina y genes del receptor de oxitocina que tienen todo que ver con el vínculo madre-cría.
Las cláusulas «si y solo si»
Esto es asombroso. Es asombroso porque acabamos de introducir este concepto crítico, que son las cláusulas «si-entonces». Si y solo si se ha activado el factor de transcripción que enciende el gen del transportador de glucosa, si y solo si enciendes este gen y fabricas más de esta proteína. Si y solo si hay testosterona entrando en las células musculares, enciendes genes que tienen que ver con que ganen masa.
Si y solo si hueles a tu bebé, de pronto activas genes de la oxitocina en tu hipotálamo. Esto es alejarse drásticamente de «los genes son el santo grial, el código de códigos». Los genes lo deciden todo. Tú estás oliendo el culito de tu bebé. Y como consecuencia, estás cambiando la actividad de genes en tu cerebro. Los genes no saben lo que hacen.
Los genes no toman decisiones así. Así que lo que empezamos a apreciar ahora es que lo que hace el entorno es regular los genes por vías como esta. Y hay distintos tipos de promotores aguas arriba de cualquier gen dado. Llegaremos a las implicaciones de eso el viernes, y aquí solo anticipamos algo para mostrar con qué estamos tratando.
Los factores de transcripción son proteínas. Es decir, que el factor de transcripción uno está codificado por un gen de por ahí. Y que tengas esta cantidad de esto es función de lo que sea que esté regulando el gen del factor de transcripción mediante otro factor de transcripción, que a su vez está codificado por su propio gen. Llegaremos a algunas de las consecuencias de todo este cableado.
Muy bien. Tenemos este entorno regulando, y el 98 % de nuestro ADN no codifica. No es que ese 98 % sean cosas como promotores, pero aun así eso forma parte: elementos reguladores de ese tipo. Y para empezar a hacerse una idea de lo importante que es esta regulación local, vale. Digamos que eres un ñu, estás pateando el suelo y amenazando: ¿acaso activas ese factor de transcripción concreto en todas y cada una de las células de tu cuerpo?
No: tienes una especificidad increíble, solo en ciertas partes del cuerpo, solo en ciertos momentos. Para que os hagáis una idea, el 70 % de los genes que están activos en el cerebro, que codifican proteínas, el 70 % de ellos solo están activos en el cerebro. Son específicos del cerebro, lo que significa que tienes que tener algo en el dedo gordo del pie para que uno de estos genes específicos del cerebro no se active jamás.
Así que necesitas regulación de ese nivel. Es decir, que una célula de tu cerebro y una célula de tu hígado tienen factores de transcripción, regulación ambiental y esas cosas muy distintas. Y no solo eso: el 70 % de los genes que se expresan en el cerebro humano solo se expresan en el cerebro, y solo se expresan en ciertas partes del cerebro, o solo en ciertos momentos del desarrollo, durante la pubertad y la vejez, durante la ovulación, ¿cuándo más?
Uf. Estamos ante un mundo extraordinario de especificidad, la regulación génica. Cuando enciendes y apagas genes, dónde, durante cuánto tiempo, en qué momentos, en qué parte del cuerpo, muchas veces es muchísimo más importante que los genes mismos. Ahora, hay otra manera de apreciar esto. Y es un hallazgo interesante. Yo no he mirado esta literatura en, no sé, una década, así que no estoy seguro de cuánto aguanta.
Pero al menos entonces, lo que ves es que distintas especies tienen genomas de distinto tamaño. Cuánto ADN tienen, cuántos cromosomas: una variedad enorme, un rango enorme de lo grande que es tu genoma. Y una de las cosas que ves al pasar de especies con genomas pequeños a otras mayores es que el porcentaje del ADN de esa especie que se dedica a elementos reguladores aumenta.
Allan Wilson y la evolución de los interruptores
A medida que los genomas se hacen más grandes, el porcentaje de ADN dedicado a los interruptores se hace más grande. Lo que eso nos dice es que los genomas más complicados y las especies más complicadas no van de genes más complicados. Van de una regulación más complicada de los genes. Y esto dio lugar a una teoría muy influyente hace unos años, unas décadas, sobre todo de este señor llamado Allan Wilson, en Berkeley, que es uno de los pioneros de todo esto.
Y él es quien empezó a empujar la idea de que si de verdad quieres entender la evolución a nivel molecular, mira la evolución de los elementos reguladores, de los factores de transcripción, porque la evolución va a ir sobre todo de la evolución de los interruptores. Y cambias el interruptor. Esto es un tramo de ADN.
Este tramito que codifica este promotor puede tener una mutación puntual, puede tener una inserción, puede tener una deleción. Así que su forma cambia un poco y solo responde a un factor de transcripción distinto. Lo veremos el viernes: que lo que hace la evolución, en lo que tiene de más interesante y consecuente, es provocar cambios en las secuencias de los elementos reguladores en vez de en los genes mismos.
Y en la medida en que son los genes mismos, los más importantes donde se despliega la evolución son los genes que codifican factores de transcripción. Y esta fue una idea que propusieron entonces, que suena muy atractiva y tiene bastante sentido, y que ha recibido cada vez más apoyo con los años. Por ejemplo, los humanos y los chimpancés comparten el 98 y medio por ciento de su ADN, o lo que sea.
Y miras dónde están las diferencias, y un porcentaje desproporcionado de las diferencias entre los genomas de humanos y chimpancés codifican factores de transcripción. Un porcentaje desproporcionado de los genes que difieren, los que codifican factores de transcripción, son los que han evolucionado más rápido, los que han estado más sometidos a selección positiva.
Y esto apoya por completo la idea de que lo realmente interesante de la evolución son los cambios en la regulación. Bien. Ya hemos llegado al punto en que podemos apreciar la base molecular del cambio evolutivo clásico: puntual, inserción, deleción, y a veces cambios muy consecuentes, a veces sutiles, relevantes para el comportamiento de toda clase de maneras interesantes.
Cuando miras información de ADN de distintas especies, puedes construir historias evolutivas. Puedes hacerte una idea de si algo concreto evolucionó porque era realmente asombrosamente bueno, o de si algo nunca evolucionó porque era realmente deletéreo. Pruebas, huellas de selección positiva o negativa, todo eso. Y lo más importante para nosotros: ya hemos visto cómo el entorno puede provocar cambios en lo que hacen tus genes.
Ahora, el punto clave aquí son los efectos del entorno. Si y solo si esto está pasando en el entorno, activa este factor de transcripción y activa este gen, ese tipo de cosas. Estos son efectos a corto plazo. El factor de transcripción se enchufa ahí. Se sale al cabo de un rato. Esto es solo regulación del día a día. Y el último terreno en el que vemos que los genes no tienen ni idea de lo que hacen son los tipos de regulación que encienden y apagan genes durante años seguidos, durante décadas, toda tu vida, en respuesta a la experiencia.
Epigenética: cambios que duran toda la vida
La experiencia provocando cambios duraderos en la regulación del ADN. Y este es todo este campo locamente de moda de la epigenética. La experiencia, el entorno, no cambia las secuencias de ADN en este terreno. La experiencia, el entorno, cambia su regulación de maneras que no son para las próximas tres horas, sino para las próximas tres décadas, para el resto de tu vida. Vale. Un repaso muy, muy breve de los mecanismos que subyacen a los cambios transcripcionales que son epigenéticos.
Vale, no os alarméis con esto. Esto es mínimamente relevante. Así que tenemos un gen aquí, un gen aquí, y tenemos su promotor aguas arriba. Tienes toda tu parafernalia génica funcionando, y resulta que el ADN está envuelto en la proteína que lo rodea, esta proteína llamada cromatina. Tienes esta capa.
Tienes este aislante alrededor del ADN. Y la gente decía: «Vale, aislante basura. Es solo para asegurarse de que tu ADN no se choque con algo en la oscuridad», ese tipo de cosas. Luego: «Ah, ¿y esto para qué es?». Y lo que se acabó reconociendo es que hay todo un nivel extra de regulación.
Cuando esto está cerrado por encima de este gen, un factor de transcripción no puede entrar. Hace falta quitar algo que más o menos pega esta cromatina aquí, para que se pueda abrir y, como consecuencia, el factor de transcripción pueda entrar. Así que un tipo de cambio epigenético es cuando provocas un cambio permanente en si este tramo de cromatina está abierto o cerrado.
Si lo cierras de forma permanente, da igual cuántas copias del factor de transcripción se acumulen ahí: acabas de silenciar ese gen para siempre jamás, en jerga, modificando las histonas. Una segunda manera en que se despliega la epigenética. Y aquí vemos que puede haber promotores que están apagados, que están obstruidos, que están silenciados.
Y parte de las veces, de lo que va la epigenética es de quitar estos tapones o de ponerlos. Y lo que vemos aquí es que, en este caso, no estás teniendo transcripción por esto, por esto, y distintos aspectos del entorno pueden abrir la codificación justo alrededor de este punto. Pueden cerrarla en otros sitios.
Metilación y desmetilación
Puede quitar un tapón silenciador. Puede ponerlo después. Jerga para gente a la que le importan estas cosas: este es el proceso de metilación y desmetilación. Puedes hacer esto, y estas cosas duran. Duran potencialmente toda la vida y, como veremos en breve, son potencialmente multigeneracionales. Para que os hagáis una idea de esto, de su importancia: por ejemplo, cuando tienes una célula progenitora neural, es decir, una célula madre que va a convertirse en neurona, justo cuando se convierte en neurona tienes una explosión de cambios epigenéticos en marcha.
Algunos de ellos se abren para siempre, otros se cierran para siempre. Algunos quedan silenciados de forma permanente, en naftalina. Otros se liberan de pronto para expresarse. Ese es exactamente el momento en que los cambios epigenéticos son exactamente lo que quieres, porque estás a punto de obtener un tipo de célula muy especializado y quieres que sea muy sensible a la regulación por tu entorno.
¿Qué lo regula? La apertura y el cierre de la cromatina, poner y quitar estos tapones, todo eso vuelve a ser el entorno. Y el punto aquí es que estas cosas duran. Así que el dogma original era que esto podía durar cuando silencias un gen por la vía de su promotor metilándolo. Podía durar mucho tiempo.
Y pronto la gente decidió que lo más emocionante del planeta es que estas cosas pueden durar toda la vida. Y llegas al hecho de que las experiencias tempranas de la vida pueden causar cambios permanentes en la expresión de los genes. Cosas como el estrés, cosas como la adversidad, todo eso. Uf. Eso explica... esa es la base epigenética del destino. Te toca mala suerte al principio de la vida y silencias este gen que realmente no querrías silenciar, o abres este otro.
Haces algo así y lo tienes para el resto de tu vida. Así es como la experiencia temprana puede tener un efecto en tu cerebro para todo el resto del tiempo. Lo que la gente ha aprendido desde entonces son dos cosas. Primera: no todas duran para siempre. Puedes revertir los efectos epigenéticos. Puedes quitar un tapón que se puso ahí cuando eras un feto.
Puedes abrir esto que se cerró durante la infancia. Puedes revertir estas cosas. Los sucesos epigenéticos son reversibles. Y solo para empezar a insinuar metafóricamente hacia dónde vamos más adelante: es posible hacer cosas terapéuticas para resolver, para corregir un efecto epigenético que de alguna manera es dañino, que es deletéreo.
Es de alguna manera epigenéticamente posible, por ejemplo, que un trauma temprano, con los tipos adecuados de intervención después, pueda protegerte de las consecuencias que de otro modo tendrías toda la vida. Ah, con esta clase de infancia traumática ibas a tener un mayor riesgo de un trastorno de ansiedad para el resto de tu vida.
A menos que, para cuando eras adolescente, tuvieras la suerte de entrar en esta clase de entorno terapéutico. Traduzcamos eso a esto: ciertos tipos de, por ejemplo, adversidad en la primera infancia tendrán consecuencias epigenéticas, y las vas a tener para el resto de tu vida, a menos que entres y hagas algo que aproveche los medios para revertirlo.
Y lo que estamos viendo aquí es que esta es una vía: empezar a ver cuánto regula el entorno estas cosas de alguna manera. Hay muchísimos, muchísimos pasos aguas abajo que conectan conseguir un buen psicoterapeuta con tener menos problemas de ansiedad, y de algún modo eso puede implicar al entorno hasta llegar a revertir algún efecto epigenético.
Puede pasar a hijos y nietos
Así que eso fue tremendamente emocionante, porque te dice que existe todo un mundo de provocar efectos epigenéticos. Existe un mundo igual de interesante de revertirlos, y esa es un área de investigación muy candente. La otra cosa asombrosa, la más consecuente de todas, es que a veces los efectos epigenéticos no solo duran toda tu vida, sino que pasan a tus hijos y a tus nietos.
Los efectos epigenéticos pueden ser multigeneracionales. Esto es importante. Hay al menos dos maneras de tener efectos epigenéticos multigeneracionales. Fijaos en que esto no es que heredes porque le haya pasado algo ambiental a tu progenitor que cambia su secuencia de ADN y tú lo heredas. Las secuencias de ADN no cambian. Lo que heredas es una regulación concreta de un gen concreto.
Entonces, ¿cómo pueden ser multigeneracionales estas cosas? Porque, sea lo que sea, no es como la genética estándar de la herencia y, por eso, se llama transmisión no genética de rasgos entre generaciones. Hay dos maneras en que puede ocurrir. Primer ejemplo: tienes un efecto epigenético sobre un organismo que de algún modo cambia cómo funciona, de tal manera que, cuando tiene crías, el funcionamiento cambiado por parte de este progenitor reproducirá el efecto epigenético en la descendencia. Es decir, estabas haciendo algo epigenético, produciendo lo que nos interesa, produciendo un cambio conductual en alguien que hace probable que tenga el mismo efecto epigenético en su descendencia, que se comportará por tanto de manera distinta y lo pasará, lo pasará, y así sucesivamente a través de las generaciones.
Michael Meaney: las ratas que lamen y acicalan
Así que esta es la transmisión multigeneracional por medios conductuales. Dejadme daros un ejemplo de cómo es esto, y es uno de los estudios señeros de este campo. Fue un estudio hecho hace 30 años, no sé, por un señor llamado Michael Meaney, en la Universidad McGill, un neurobiólogo conductual muy renombrado y todo eso.
Y lo que aprovechó es algo que, cuando lo piensas, tiene que ser así: que no todas las madres rata son iguales. Difieren en sus estilos de maternidad. ¿Cómo es eso?
Puedes tener una madre rata muy atenta que lame a la cría y la acicala y la lleva de un lado a otro y la mima y le quita el pelo de los ojos y cosas así. O, en el otro extremo, puedes tener una madre muy poco atenta que hace muy poco de eso. Y lo que la gente había estado averiguando es que las madres atentas producen, cuando crecen, crías distintas de las de las madres poco atentas.
Y aquí tienes elección en el asunto: te conviene tener una madre atenta, y tienes un cerebro que aprende mejor y que resiste más el envejecimiento, y tienes menos trastornos relacionados con el estrés y toda clase de cosas estupendas. Vale. Así que la maternidad afecta a cómo va a ser esta cría de adulta.
Y lo que Meaney mostró es que esto era un efecto epigenético, como sigue. Se centró en particular en este gen que codifica algo llamado el receptor de glucocorticoides. Si esto es totalmente nuevo, no os preocupéis. Esto codifica un gen que es muy relevante para lo bien que manejas el estrés. Ese es el nivel al que necesitáis saberlo ya.
Y lo que mostró es que, con el tipo adecuado de maternidad, con el tipo adecuado, una madre muy atenta que lame y acicala, como consecuencia de esto hay cambios epigenéticos. Abres la cromatina de ahí. Quitas un tapón de aquí. Y, como consecuencia, en tu descendencia este gen está más activo en una parte del cerebro.
Una parte... regulación distinta en partes distintas del cuerpo, del cerebro, en momentos distintos. Así que tuviste suerte y te tocó una madre que te lamió y te acicaló mucho, y resulta que esto tuvo este efecto epigenético, duradero, abriendo esto, quitando este tapón, y como consecuencia, mucho después, tú, la cría, la cría de rata descendiente de esta madre atenta, vas a fabricar más de estas cosas del receptor de glucocorticoides.
Lo relevante aquí es que eso es consecuente. Acabas de quedar configurada para cambios de por vida, para aumentos de por vida de la expresión de este gen en una parte del cerebro. Resulta que eso hace cosas buenas. Hace cosas buenas. De adulta tienes menos respuesta de estrés. Aprendes mejor durante el estrés.
Tienes menos enfermedades relacionadas con el estrés. Esto es oficialmente un buen resultado. Así que aquí tenemos un efecto epigenético. Mamá lame, y te tocó la buena, la clase adecuada de madre, y como consecuencia, para siempre jamás vas a fabricar más de esta proteína, porque este gen está más activo en esta parte del cerebro.
Estupendo. Vale, eso es un efecto regulador como el que acabamos de ver. Ahora, lo que mostró y que dejó a todo el mundo alucinado es que, si eres uno de estos afortunados, entre otras cosas tienes niveles bajos de estas hormonas del estrés llamadas glucocorticoides. No os preocupéis por los detalles. Lo único que importa es que, si has tenido suerte y tienes toda clase de cosas de tu cerebro y tu cuerpo funcionando mejor en la edad adulta, ¿cuál es una de las consecuencias de eso?
Cuando te conviertes en madre, es más probable que seas una de esas muy atentas que lame y acicala mucho, y todo porque estás menos estresada y puedes dedicar más tiempo a tus crías de rata. ¿Qué pasa como consecuencia?
Tú, tú, cría de rata, por cómo te crió mamá, tienes este cambio epigenético que dio lugar, ya de adulta, a un estilo de maternidad que replicó este efecto epigenético en la siguiente generación, y lo replicó, y lo replicó, y esto sigue multigeneracionalmente. Lo que los estudios muestran sobre todo es que tiene un efecto grande en la primera generación y un poquito menor, y un poquito menor, y acaba diluyéndose.
Stephen Suomi: del ratón al macaco
Pero este sería un ejemplo asombroso de un efecto epigenético que cambia el comportamiento de tal manera que produces el mismo efecto epigenético en sus crías, lo cual cambia su comportamiento y así, generación tras generación, sin parar. Solo para que os hagáis una idea de con qué nos enfrentamos en términos de complejidad: otro científico, un señor llamado Stephen Suomi, de los National Institutes of Health, estudiando primates y, vaya sorpresa, macacos rhesus.
Algunas madres de macaco rhesus son más atentas que otras. Y vemos una historia muy parecida. Vemos lo mismo desplegarse ahí, y se sabe exactamente qué está pasando en esta parte del cerebro tanto en crías de rata como en crías de mono. Pero él tenía un enfoque más amplio. Y lo que mostró es que el estilo de maternidad en los macacos rhesus causaba cambios epigenéticos en 4.000 genes en el cerebro de las crías.
Uf. Todo esto... este es el estudio señero. Esta es la primera vez que se muestra un mecanismo epigenético y cómo acabó siendo multigeneracional. Esto está pasando con miles de otros genes. Este cuadro enorme de cómo las cosas producen una huella, o producen tejido cicatricial en ti, que se lleva a la siguiente generación por la vía de un cambio de comportamiento.
¿Es esto inevitable? Obviamente, no todos los hijos de un progenitor maltratador se convierten en maltratadores. Las criaturas que crecen en circunstancias horribles no tienen necesariamente después problemas de dependencia o de abuso de sustancias. Sí. Sí. Sí. Sí. No es inevitable. Pero esto no es más que un mecanismo por el que el comportamiento puede cambiar y pasar a la siguiente generación por la vía de un cambio epigenético.
Así que esto dejó a la gente alucinada. Veamos otro ejemplo de esto. Y este es uno que yo pude apreciar de alguna manera en mis años trabajando en África Oriental, donde los vecinos más cercanos eran gente masái, pastores de allí. Es gente que tiene una vida bastante dura. No reciben muchas calorías.
No tienen una esperanza de vida larga. Es una vida muy dura allí. Y las criaturas no reciben mucha nutrición. Así que eres una niña que crece allí y, como consecuencia, a menudo sin comida suficiente o lo que sea, tu desarrollo óseo es tal que creces con una pelvis bastante estrecha, porque todos tus huesos están más bien... así que una pelvis bastante estrecha.
Esto plantea un peligro tremendo cuando te quedas embarazada: que la abertura del arco pélvico va a ser demasiado pequeña para que la cabeza del feto pase en el parto. Y lo que pasa ahí es que te desangras hasta morir. Nadie de allí puede traducir esto a «te vas a desangrar hasta morir por el desarrollo epigenético de los huesos». Pero, una vez que te quedas embarazada, tienes esto creciendo dentro de ti que te va a matar si se hace demasiado grande.
¿Y qué haces? Restringes las calorías mientras estás embarazada. Así tu feto no crece mucho y puede pasar por ahí. Y tu feto nace, y esta hija, como consecuencia de este entorno fetal, crece con un arco pélvico más pequeño, que luego se transmite por vía conductual según cuántos nutrientes le des al feto cuando estés embarazada.
La vía directa: el esperma
Y este es otro ejemplo de esto que va pasando durante generaciones. Una última manera en que esto podría ocurrir es que, en vez de que, vale, tienes un efecto epigenético y eso cambia el comportamiento, que reproduce el efecto epigenético en tu descendencia, en este caso tienes un efecto epigenético, que no cambia tu ADN, no es un efecto genómico, es de otro tipo, un efecto no genómico, que se transmite directamente a la siguiente generación.
No por la vía de un comportamiento sobre el que puedas intervenir, sino pasando directamente ahí. Y esta es un área que es un tema muy candente. Y dejadme daros un ejemplo de esto. Así que tienes aquí una célula en un macho, y esta célula está destinada ahora a convertirse en un espermatozoide. Y, cuando lo hace, solo tiene una copia de su ADN, es haploide, y los puntitos rojos de aquí son cosas epigenéticas que le han pasado a promotores de esto a lo largo de la vida de esta célula curtida en mil batallas y con todas estas experiencias.
Y el dogma que había antes era que, cuando esto se convertía en un espermatozoide, todas las marcas epigenéticas se borraban. Y lo mismo pasa en una célula que va a convertirse en óvulo, cuando lo hace. Todas sus marcas epigenéticas se borran. Así que nada de esto pasa a la siguiente generación.
Pasan otras dos cosas en su lugar. Primera: la gente ha empezado a encontrar que algunas veces estas marcas epigenéticas, estos tapones, estas aperturas o cierres permanentes, algunas veces de alguna manera sí persisten y se llevan a la siguiente generación. No está claro cuánto de eso, pero el dogma era que todo lo epigenético se borra cuando fabricas uno de estos gametos.
Así que puede que eso no sea realmente el caso. Pero aquí hay otra manera en que podría pasar. Aquí tenemos esta célula, y tenemos estas cosas epigenéticas varias, y aquí tenemos una proteína misteriosa. Ni siquiera le vamos a poner nombre. Pero, ¿qué hace esta proteína cuando está activada?
¿Qué la activa... el resto del... cuando se activa? Silencia epigenéticamente un gen concreto. Así que fabricas el esperma y supongamos que incluso todas estas marcas epigenéticas se eliminan. Esta proteína sigue estando ahí en el citosol, en el espermatozoide. La gente pensaba que esencialmente no había citosol, pero hay suficiente para algo así.
Y ocurre la fecundación, y ahora tienes esta célula fecundada con esta doble hélice. ¿Y qué pasa? Esto va y silencia el mismo gen. Esto es: has heredado este silenciamiento epigenético de este gen por la vía de la fisiología reproductiva en vez de por la vía del comportamiento. Y la gente está empezando a apreciar cómo funciona esto.
Lo que esto te dice, la manera más fácil de estudiar esto, por qué la gente lo estudia sobre todo en el esperma, es que te fijas en una especie de torneo en la que el macho no se va a quedar. Todo lo que la hembra recibe de él es esperma. Así que, si puedes ver pruebas de un efecto epigenético transmitido de un padre a una cría, es aquí donde miras, porque tiene que estar desplegándose aquí.
Y la gente está empezando a entender algunas de las transmisiones conductuales interesantes que se hacen epigenéticamente aquí. Por ejemplo, tienes un macho de rata con una historia de mucho estrés y, como consecuencia, mediante uno de estos mecanismos, tienes una cría con más probabilidad de tener una respuesta de estrés hiperactiva, más propensa a un trastorno depresivo, cosas de ese tipo.
Y puedes demostrar que, si coges el esperma por el medio y consigues deshacerte de esta cosa, no se transmite. Toda clase de toxinas ambientales, de estrógenos ambientales, producen cosas así que silenciarán de forma permanente una célula para un gen concreto. Y esto persiste y pasa a la siguiente generación, a la siguiente, a la siguiente, todo eso.
¿Qué tenemos aquí? Tenemos dos puntos que subrayar en los últimos 30 segundos. En realidad son dos puntos. Uno: los genes no saben lo que hacen. Y en nuestro cuadro del gradualismo, que explica todo lo de la semana pasada. Aun así, todo eso ocurre sobre este fondo de que los genes no saben lo que hacen. El entorno regula los genes.
La evolución de la regulación es más interesante que la evolución de los genes mismos. A veces la regulación puede ser transitoria. A veces puede ser muy duradera. A veces, mediante mecanismos totalmente interesantes y muy recién investigados, puede ser multigeneracional. Así que hay todo un nivel de evolución que ocurre de manera no genética. Otro término para ello: de manera no mendeliana.
Lamarck y el neolamarckismo
Último punto. Último punto. Muchos crecisteis sabiendo de uno de los grandes sacos de boxeo de la historia de la ciencia: Lamarck. Lamarck, no sé, 50 años antes de Darwin, decidió: «Así es como evolucionan las especies. Tú eres una jirafa, y eres una jirafa de antes, así que tienes un cuello pequeñito, y hay todo este material estupendo ahí arriba en el árbol».
«Así que estiras mucho hacia arriba y, como consecuencia, tu cuello se alarga, y como consecuencia tu hijo tendrá el cuello más largo, y él lo tendrá aún más largo, y su hijo.» Y esto es la herencia lamarckiana, y se rieron de él en el gremio cuando la gente averiguó que no es así como funciona.
Esto es ridículo. Fijaos en que esto se parece mucho a lo que Lamarck estaba especificando, y ahora se llama transmisión neolamarckiana de rasgos: un rasgo adquirido del entorno y un mecanismo para pasarlo a la siguiente generación sin cambiar la secuencia de ADN. Así que esto ha sido una gran resurrección y un «ya te lo decía yo» para el difunto Lamarck.
Lamarck es a lo neolamarckiano lo que la selección de grupo es a la neoselección de grupo. Obviamente, esta es una versión muy distinta. Vale. Lo que estamos a punto de hacer en la próxima clase es abordar estas cuestiones de: «Vale, ¿es adaptativo cada cambio, y cómo se despliega en este nivel?
¿Y el cambio evolutivo es siempre gradual? Y, si no lo es, ¿cuáles son los mecanismos por los que eso ocurre?»
06 · Genética molecular del comportamiento (2)
Elementos móviles, redes y mutaciones que amplifican
El genoma que recibiste no es el que tienes, y casi todo lo que importa está en cómo se regula.
La clase en un minuto
- Los genes son recetas y lecturas: el ambiente decide cuáles se encienden.
- El genoma no es estable. Hay trozos de ADN que se copian y se insertan en otro sitio: son elementos móviles venidos de virus antiguos.
- Cerca de la mitad del genoma humano desciende de esas inserciones, y el truco reaparece en todo lo que nos infecta.
- En el cerebro también pasa: cada neurona puede acabar con un genoma propio, y la experiencia temprana cambia ese patrón.
- El genoma se rompe por duplicaciones, y una copia libre de selección puede derivar hasta inventar algo nuevo.
- Los genes están partidos en exones e intrones, y el empalme alternativo hace que un gen rinda muchas proteínas.
- Delante de cada gen hay promotores, y un mismo factor de transcripción enciende redes enteras de genes.
- De ahí las mutaciones amplificadoras: un cambio pequeño en la regulación descoloca media red.
- Cambiar una red es cambiar una regla del tipo si y solo si ocurre esto en el ambiente, se enciende aquel gen.
- Casi siempre sale mal y la selección lo borra: la evolución rápida se fija en cuellos de botella, como el de los zorros de Novosibirsk.
El repaso
Los genes son recetas y lecturas: el ambiente decide cuáles se encienden. Hoy, dos piezas más: el genoma cambia a lo largo de la vida, y la evolución que importa pasa por la regulación.
McClintock y los elementos móviles
En el maíz, Barbara McClintock vio que una porción de ADN se copia y se planta en otro sitio: el Nobel de 1983 premió el hallazgo cuarenta años después. Vienen de virus antiguos: cerca de la mitad del genoma desciende de inserciones así.
Elementos móviles en el cerebro
En el cerebro pasa lo mismo: cuando la célula madre se convierte en neurona hay una explosión de copias, y cada neurona acaba con un genoma propio. «distintos estilos maternales en ratas cambian el patrón de transposición»: el estudio es con ratones, y el cuidado materno bloquea las copias.
Microquimerismo
Queda el microquimerismo, con células del feto en la madre y al revés: en el cerebro humano hay neuronas XY venidas de un hijo.
Gradualismo, estasis y saltos
Se esperaba gradualismo y el registro fósil muestra estasis larga con transiciones bruscas: la idea es de Eldredge y Gould. La objeción es el mecanismo, y «rápido» en geología son 100 000 años: ese trabajo sobre helechos mide el tamaño del genoma.
Duplicación de genes
Un error de replicación deja una copia libre de selección que puede derivar hasta inventar algo nuevo: de ahí la oxitocina y la vasopresina. El ratón sin APP conservó su alzhéimer, y lo explicó la redundancia con la familia de genes.
Exones, intrones y empalme
El genoma no son genes continuos: están partidos en exones e intrones, y según dónde corten las enzimas de empalme un gen da varias proteínas. «El 75 % de nuestros genes pasan por empalme alternativo»: las revisiones dan en torno al 95 %.
La pro-opiomelanocortina se corta de una manera en el lóbulo anterior de la hipófisis y de otra en «la hipófisis posterior, por otras enzimas de empalme»: el mecanismo real es el corte proteolítico en el lóbulo intermedio.
Promotores y redes
Delante de un gen puede haber varios promotores, y un factor de transcripción aparece delante de muchos genes: ahí nace la red. NF-kappa B, descrito en 1986, enciende toda la inflamación; por eso una mutación en un promotor amplifica tanto.
Los topillos y el promotor
Dos topillos muy emparentados se diferencian en emparejarse o no. El gen de la vasopresina es idéntico y la diferencia está en la expresión del receptor: «una diferencia en el promotor, una diferencia minúscula» que explica solo una parte.
«Le metieron un promotor al topillo polígamo y lo volvieron monógamo»: el experimento no cambió ningún promotor: sobreexpresó el receptor con un vector viral.
Cláusulas si-entonces
Cambiar una red es cambiar una regla: si y solo si pasa esto, se enciende este gen. En la progesterona, los efectos ansiolíticos vienen de «un bolsillo del receptor de GABA que une progesterona»: se une su metabolito, la alopregnanolona.
Cuellos de botella y zorros
Lo normal es que mezclar redes salga mal y la selección lo borre: de ahí la estasis. Los cambios rápidos se fijan en cuellos de botella selectivos, y ahí se sitúa el del ser humano.
En 1959 empezó en Novosibirsk la cría de zorros eligiendo a los menos asustadizos: «el estudio de Belyaev, hecho en 1960 y a lo largo de 35 generaciones» arrancó en 1959 y lo llevó Lyudmila Trut.
Seleccionar comportamiento cambió el aspecto: hocico corto, orejas redondeadas. «La hipótesis de la domesticación» es el síndrome de domesticación, con rasgos que van juntos por déficits de células de la cresta neural; el perro tiene menos cerebro que el lobo y mirarse a los ojos sube la oxitocina.
Quiénes salen en esta clase
La genética clásica
- Gregor Mendel (1822-1884): monje agustino en Brno, formuló con guisantes las reglas de la herencia que llevan su nombre sin saber qué era un gen. La clase lo trae al principio, como punto de partida.
- Barbara McClintock (1902-1992): genetista del maíz. Describió elementos genéticos que se mueven de sitio, un hallazgo que el campo tardó cuarenta años en aceptar; recibió el Nobel de Medicina en 1983.
Los elementos móviles y el cerebro
- Fred Gage (1950-): neurocientífico del Instituto Salk. Su grupo demostró que la retrotransposición ocurre en neuronas y que la experiencia temprana cambia ese patrón; buena parte del bloque sobre el genoma inestable sale de su laboratorio.
Saltos y estasis
- Niles Eldredge (1943-): paleontólogo de invertebrados, especialista en trilobites. Con Gould propuso que el registro fósil avanza a saltos y no en pendiente suave.
- Stephen Jay Gould (1941-2002): paleontólogo de Harvard y divulgador. La idea de los largos periodos de estasis que explica la clase es suya y de Eldredge.
El gen partido
- Walter Gilbert (1932-): bioquímico de Harvard, Nobel de Química en 1980 por la secuenciación del ADN. En los ochenta mostró que los genes eucariotas están partidos en exones e intrones.
La domesticación
- Dmitry Belyayev (1917-1985): genetista soviético, represaliado por oponerse al lysenkoísmo. En 1959 puso en marcha en Novosibirsk la cría de zorros por mansedumbre que cierra la clase.
Leer la clase entera, palabra por palabra
Transcripción automática del vídeo, sin corregir: solo la hemos limpiado de ruido del subtítulo, maquetado en párrafos y puesto los títulos que él mismo va anunciando. Los estudios y las citas se dejan en su inglés original y se pueden pulsar.
Traducción al castellano automática: si un matiz importa, comprueba el original inglés.
Repaso: los genes no saben lo que hacen
The main take-home message from two days ago was genes don't know what they're doing. Genes are recipes. They're readouts. That's all they are. And everything about what genes do has to be in the context of the environment, regulating genes, turning some on, turning some off. And this paves the way for what's going to be an incredibly important concept starting next week and for the rest of the course: different environments interact with genes in different ways.
Gene-environment interactions, and that's going to be hugely important. Okay, so what we shift to today is two more pieces of this more molecular puzzle, both challenging sort of standard views in ways that are really pertinent to the evolution of behavior. First one, you get your genome. You get your genome from your parents.
It's all in place by the time you're a fertilized egg. And that's it. You've got that genome forever after. And the first thing we'll be looking at is how the genome is not quite as stable as one might think, that there's more changes in it, in you, in individual cells over your lifetime, and with consequences of it.
McClintock y los genes que saltan
Now we start off with what was one of the most nutty pieces of biology history. Okay, so here we have DNA, and just in red, just this particular strand of DNA. And starting in the 1930s and '40s, a plant geneticist named Barbara McClintock started reporting something completely impossible, which was every now and then she was studying maize because it has some really clean phenotypes.
It's easy to sort of figure out relatedness. If Mendel had ever heard of maize, he would have done the same thing. She's studying maize and she was seeing some traits, some properties, some patterns of inheritance where she inferred the only way to explain what she was seeing was that every now and then a stretch of DNA is copied and then plunked down somewhere else in the genome.
She reported this and everybody said, "Oh my god, she's out of her mind. Ah, she used to be a decent scientist, but now she's gone crazy." And nobody paid attention to her. They paid attention enough to make up a term for what she was reporting—a totally snarky, dismissive term. People started referring to it as McClintock's crazy jumping genes.
Ooh, every now and then, somehow, a gene jumps. And nobody believed her. And as the legend goes, she worked in solitude and isolation. She worked out in the field with her maize plants at Cold Spring Harbor Lab, which is out in Long Island. She worked away because she knew what she was seeing, and she pushed ahead.
And it took merely 40 years for molecular biology to be able to show she was absolutely right. Sometimes you will get stretches of DNA that are copied and plunked down somewhere else. And all of that snarky jumping gene stuff went out the window, and instead they started to be called transposable genetic elements or transposons.
And everyone went crazy over McClintock at that point. She got her Nobel Prize. There were McClintock exercise videos. There were McClintock shoes, sneaker ads, all of that. Totally cool that she had worked in isolation all that time. And the coolest thing is that she was completely unruffled by any of it. When nobody listened to her for 40 years, she said, "Whatever.
This is what I'm seeing." And when everyone suddenly said, "Wow, this is absolutely the case. Here's a Nobel Prize. We're writing an opera about you," she also said, "Well, that's nice, but in any case, this is what I'm seeing." And she continued to work out in her maize shortly before her death at 92.
El desmentido de la leyenda
A totally cool inspirational figure. A little bit of sort of debunking some of the majesty of that: in the 1940s, Barbara McClintock was already a member of the National Academy of Sciences, which is like the official old boys' club of scientists' secret handshake stuff. For her to have gotten in as a woman in the 1940s at a relatively young age—this is what they do for people when they turn 70 or something—she was an old boy.
She was completely established and highly respected, and people did pay attention to what she was seeing. It was cited. It was influential, but nowhere near as much as it should be. And what you're not supposed to say is part of it. The problem is that she was a very, very abstract writer where it was difficult to understand what she was saying.
But in any case, she sees this, and by the 1980s, we have that every now and then genes will jump. I mean, every now and then transposable genetic elements will do their transpositions. So the question, of course, becomes what is this about?
And what people began to realize was these stretches of DNA that were subject to these transpositional events, these were stretches that were derived from viruses, ancient viruses that had gotten into this species' genome and integrated into the DNA. And all this virus cared about was mechanisms to make more copies of itself, which gives rise, expanding on our concept of multi-level selection.
ADN egoísta venido de virus
This is not selfish genome or selfish gene. This is selfish DNA serving no purpose whatsoever other than making more copies of itself. And in us, for example, about half of our genome, half of the DNA, are descendants of these viral insertions, what are called retrotransposons—retroviruses, if you care about such things. So that's where the mechanism for this came in.
These were these stretches that got plugged in by some virus way back when. And what it's good at is expressing the enzyme that will make a copy of itself and putting it in there, and thus and thus and thus. And that was its whole purpose of life. Okay, so that seemed to be the mechanism for what was happening.
What are these transposons doing in any sort of way to make sense of it other than randomness? And in retrospect, it makes perfect sense that McClintock, as a plant geneticist, was the first one to find this. This was a real specialty of plants. How come?
Because there's all sorts of circumstances where, you know, something threatening happens, and what do you do? If you're an animal, you run away. You migrate. You move. And plants can't run away when there is a stressful emergency. Something happens. The environment becomes more challenging. Who knows what?
And what these transposable events were basically about was a Hail Mary. Okay, now that we have control over these things that copy them and plunk them around, eventually they got taken over by the host cells. Now, let's just, you know, make a copy of one random stretch of one of these and just throw it in someplace else and hope this will turn out to be something wonderful that saves our neck.
You know, the odds of that happening is you take a random three-word fragment out of Harry Potter Volume 4 and plunk it down randomly somewhere else in the same book, and that shows you how to cure global warming. Like, this is desperation, but this is plants doing it during periods of stress, where they just juggle around their DNA with these jumping gene things in the hopes of stumbling into something that will help them.
So, great McClintock, hooray for her. McClintock keto diets, all that, whatever. But, okay, this is just plants. Yeah, we all respect plants, but there's her nice corn plants. And since then, what people learned is these transposons occur in all sorts of genomes. One of the most consequential realms is things that infect us, all sorts of parasites.
Transposones en todo lo que nos infecta
There's this incredibly clever parasite called Trypanosoma. And you never want to get infected by it. But Trypanosoma, it comes and infects you. And what do you do? You've got an immune system. So, hooray for that. And what your immune system does is look at its surface proteins, which are surely different from the surface protein on all of your cells.
So the immune system, the alarms go off. This is something invasive, and let's start making antibodies that will attack this protein, that will recognize this protein, and thus make it possible to go in and destroy this parasite. So, let's do that. And that takes, I don't know, a week or two to build up enough antibodies.
And what did this damn pathogen evolve as a capacity? About a week into it, it juggles a whole bunch of its genes and comes up with a new surface protein. Just when the immune system was ready to recognize the old one and attack it, it's gone, invisible. It can't be seen by the immune system anymore.
And you know, you've got to go and make a new antibody. And a week later, just as you're about to get there, it does it again. It does the same thing. And this is an extremely effective means by which a pathogen can evade a host immune system. So what do you expect to see at that point?
The immune system evolved to do the exact same thing. That was that major histocompatibility complex thing from last week. This is a means by which the immune system is gearing up to make an antibody against this novel thing. Gearing up consists of juggling a whole bunch of genes in this major histocompatibility complex and seeing, "Okay, we just made 300,000 new, novel antibodies, and let's see if any of them happen to react against this thing and then get rid of the rest of them." So all this transposon stuff is highly exciting and relevant to all of us.
¿Pasa esto en el cerebro?
And of course, what's really relevant to us is to now ask the question: so, does this stuff happen in the brain? And the answer is yes, under all sorts of really interesting circumstances. This was mostly the work of someone named Fred Gage at the Salk Institute, a major figure in the field. And what began to be figured out was first off, so what's the enzyme that does this copying?
And people had to come up with a name for it, and in a moment of extreme non-creativity, they were called transposases. These were the enzymes that do this. But what Gage started to explore was, does this happen in the brain and when?
And the first thing he found was totally cool. Just when a stem cell is turning into a neuron, there's an explosion of transpositional events. What does that mean? Right around the time you were making a new neuron, you decide this is a good time to just get some variability. And with this one, let's juggle some of our DNA and see if anything cool arises as a result.
What's the implication of that? The genomes of every single one of your neurons in your brain not only differ from what you got from your parents, but they're likely to differ from each other. You have a whole mosaic of different genomes in different neurons. So that happens right when you're making a new neuron.
Un mosaico de genomas
What was next shown? Again, his group showed this utterly cool thing: that different mothering styles in rats—back to all of that—stimulate different patterns of transpositional events in neurons in the brain. Whoa. Totally cool as well. And then what you see is when you are stressed—not plant stress, like no rain or whatever, but stressed in all our everyday sense of it—stress hormones are capable of triggering some transposons to jump around, inhibiting other ones from doing that.
And so this is all happening in the brain. What's the conclusion? Your genome that you got from your parents not only is different than what you have in your brain, it is different in every single neuron. And people are just beginning to explore the functional consequences of that. Now you get another route by which you can get variability in your genome, where the thing you got from your parents way back when is now different in different cells.
When a cell divides and undergoes mitosis and now there's two cells, and part of what you're doing is copying the DNA, there are copy errors that sneak in. So you get a certain amount of mosaicism in the cells there. And here's an example of mosaicism in the brain which nobody knows yet if it really matters much.
And I'd be surprised if it does, but it is so cool. It is called microchimerism. Okay, actually it's got two names. It's either called fetomaternal microchimerism or it's called materno-fetal microchimerism. What is this about?
Microquimerismo
When you are pregnant, some of your fetus's cells kind of slough off and somehow get into your circulation. And when you were a fetus, some of mom's cells up there have sloughed off and gotten into the circulation. And there's a certain number of stem cells that get into the mother from the fetus and a certain number of maternal cells that get into the fetus and get incorporated.
Whoa, that's interesting. And do some of these cells get into the brain? Yes. This has now been shown, including the human brain. Are there a lot of them? No, not really. How do you tell if there's a neuron sitting in there that you know was originally a stem cell from your fetus and now it's in your brain?
You look for a really dramatic version of that. You were pregnant with a son and every single cell in your body, every neuron, is XX. And then they look and every now and then you see a neuron that's XY. Whoa. That's a cell that came from the fetus, my son, the fetus, and got in there and presumably it's all over the rest of the body.
That's the most dramatic version of it. And you wind up then looking in the nervous system of sons of mothers where this was going on, and you will see amid an entire brain of XYs, there'll be some XX neurons. Whoa. Those were once part of mom as stem cells. And here, so there's this chimeras, these sort of mixtures of different origins of cells in there, including neurons.
Okay, that is immensely cool. It's not at all clear how important it is, but it's just irresistible that that happens. And what is also seen is the more pregnancies someone, or some rat, or some species has had, the more of those, the larger the number of neurons, because each time this transfer goes on between mother and fetus.
What's here from what we've just seen so far is, through a number of different routes—this chimerism, mitotic copy errors, and transposable events—the genome you got from your parents when you were a single fertilized cell is not what you're going to have as an adult. It's not that stable, with interesting consequences. Now we switch to what is really the most important topic here after we get under our belt the notion that genes don't know what they're doing.
Mutaciones aburridas y mutaciones que amplifican
Now let's look at how mutations—boring mutations: point, insertion, deletion—let's see how you can have types of mutations that cause really dramatic, radical change in cells, in you, in the genome, and all of that. So what was the backdrop for people thinking about this?
El gradualismo que todos esperaban
And here you had to go hang out with paleontologists, which was a very odd thing for molecular biologists to do, paleontologists. And what you would see is you'd get some extremely complete fossil records of something or other. You'd have a gazillion fossils evenly spaced over time, and what everybody expected to see is gradualism: you would see over time some characteristic of this fossil changed over these millions of years or whatever.
And instead what paleontologists were often seeing were long periods where nothing changed. Long periods of stasis, of equilibrium, long periods where seemingly selection is not really going on in all that interesting of a way. And what would also then be seen is in the blink of an eye, you'd get a dramatic transition.
Estasis y saltos: Gould y Eldredge
Rather than nice gradualism, you would get some revolutionary jump in some property, some fossil. Interestingly, this was first introduced as an idea by Stephen Jay Gould and Niles Eldredge. Stephen Jay Gould, famous Harvard paleontologist, all of that, who also happened to be a very committed Marxist. And it was kind of cool. He was not hesitant to put this in the context of, "No, this is not reform.
This is irresolvable dialectical forces which, when they resolve, jump dramatically." And this was this notion that often the fossil record looks like this, or would look like this, and suddenly this one appears as well. There's been speciation, or like this: this species went extinct but split off into two other branches. And that was totally cool.
And like in his view, what the stasis meant was the last two weeks' worth of behavior stuff. Ooh, again, you want to be one and a half percent more effective at being aggressive at the right time to leave more copies of your genes. Most of the time, nothing is happening. Most of the time, that tooth and claw has no consequences, and that getting good at playing the Prisoner's Dilemma has no consequences either.
Las objeciones a los saltos
So all sorts of people were not amused by this and attacked this whole argument along a number of lines. First off, first as a rebuttal, these are paleontologists saying, "Whoa, look at these changes in a blink of an eye. This jump here, this very incredibly fast. If you're a paleontologist, what counts as fast?
100,000 years or something like that." So, you're supposed to like make neurobiologists impressed that behavior evolves in big jumps like this by saying 100,000 years. We can become like, we could invent poetry during that time. Who knows what?
What counts as rapid for a paleontologist is not what counts as rapid for this sort of world or for neurobiology. Here was the next response, which was looking at this and saying, "Well, what do these paleontologists look at?" They look at paleontological stuff. They look at fossils. Gould was like an expert on the evolution of snails or something.
You're looking at things that are preserved as fossils: shape, morphology, the shape of this snail shell changing in this way or that way over time. And you're sitting there and he's saying, "Oh, the whole emphasis on competition and cooperation, all of that is meaningless because most of the time there's stasis and there's no..." And you say, "Are you kidding me?
You are making a global pronouncement like that based on what you do, which is looking at the shape of snail shells, that's telling us anything interesting? Every time you come up with a new type of thought, a new type of neuron, your skull doesn't suddenly change shape." By definition, what paleontologists were looking at with their fossils was stuff that's like just body shape and bones and boring as hell.
And they couldn't say anything about what was going on inside. And here's a paper called "Fossilized nuclei and chromosomes reveal 180 million years of genomic stasis in royal ferns," deciding that they could understand what's happening by like just looking at the shape of cells or things like that. And this just struck me as ridiculous.
I have no idea why I sound so bitter about this, but in any case, I am. I'm outraged that royal fern people would let this slip by. And the other rebuttal was, "What's the mechanism?
Show me a molecular mechanism by which change can happen this quickly?" which is what the rest of this lecture is about. So a couple of different mechanisms by which you can have very rapid evolutionary change. So one way of thinking of transposons here is this is just some random junk DNA, and you've made a copy of it, and now you got two bits of random junk DNA.
Duplicación de genes
Every now and then, what you see instead is, somewhere during DNA replication, something like that, a mistake happens, and now this red thing is a gene, and you make an extra copy of the gene, and what you have shown here is gene duplication. When it's duplicated, it's very often right next to the original one, an extra copy.
There, you will see duplication, multiple rounds of duplication of many genes. Whoa, what's that about? All sorts of interesting things that happen when you have gene duplication. One example, you now could have twice the amount of gene transcription and make twice the amount of protein if you feel like it. That's good. Next thing is you have a backup gene in case something happens here.
El ratón sin APP
Okay, that sounds ridiculous, but this was actually very relevant to Alzheimer's disease research a while back, in that there's a gene that's been very heavily implicated (people who care). It's the APP gene for amyloid precursor protein there. Some of the best evidence for it was finding some families with a mutation in this gene, and all of them got Alzheimer's when they were like 50 years old.
Incredibly interesting. And thus, if you really want to prove to the world that this gene matters, let's have some mouse versions of this, and let's engineer the mouse to be lacking this gene. And if this gene has anything to do with Alzheimer's, now they never get anything like Alzheimer's. What does mouse Alzheimer's disease look like?
It is a very muddled version of it, but we could ignore that. Whoa. If this is how the world works, you should never see mice getting mouse Alzheimer's. But instead, huge disappointment in the field. It had no effect at all. They still got mouse Alzheimer's disease. And this was finally resolved when they realized, oh, there had been a duplication of this gene.
And when we knocked out this one with genetic engineering, this is the one that took over the role. So sometimes what you see there is it's a backup. It's sort of an alternative there that you've got available. What you mostly have here is this great evolutionary freedom because now you've got your original gene that's presumably there because it's doing something useful, and you have this backup, this duplicate, in a silenced mode, and you allow it to just drift.
It's not subject to selection because it's silenced, and you know, little changes come in with it over time, and just like that, little changes come in, and you're just letting it drift randomly. And every now and then you see, "Have we come up with anything interesting here?" And most of the time it's gibberish, but every now and then you've just invented a new type of protein that's coded for by this.
And a great example is there's a whole sort of evolutionary history of receptors for different steroid hormones. And one can see that these two similar hormones had a single ancestor at one point and produced a hormone that was a mixture of the two, and there was some gene duplication event and suddenly you had two separate ones.
Oxitocina y vasopresina
In the same way, go back a hundred million years, and these two hormones, oxytocin and vasopressin, that we've already heard about, were just one hormone with one gene, called vasopressin. And at some point, there was a gene duplication and you got to invent a second hormone out of this while this drifted, and you held on to that, and you get rapid change that way, dramatic change.
So gene duplication, that is one possible mechanism for things happening rapidly. And when we eventually get to the lecture on schizophrenia, you'll see there's some evidence that abnormal numbers of copies of certain genes or stretches of DNA may have something to do with it. The most important realm in which we see how you can get dramatic changes in genes and their products is now showing something that I lied to you about the other day.
Okay, what did we go through? We went through this major revelation: that DNA is not structured as continuous genes. And here's one gene, and here's the next one, and here's the next one. And instead, we've got 98% of DNA is non-coding. And that's the instruction manual, and promoters and suppressors and all of that cool stuff, regulating a gene which looks like this in terms of its DNA: this continuous stretch of DNA.
Exones e intrones: el gen partido
And in the '80s, a major revolution, mostly this guy at Harvard named Wally Gilbert, began to notice as gene sequencing techniques, DNA sequencing techniques, got better. Seeing, "Whoa, this protein, which is obviously coded for by this gene, when we really look, we see this gene is broken into three separate pieces." Whoa, that's bizarre.
And then stretches of non-coding DNA in between. This is completely bizarre, that it turns out most genes in us, in mammals, etc., instead of being coded for by a single continuous sequence of DNA, are broken into three separate parts, or 400 separate parts in some cases—massive numbers of these. So people had to come up with the term for this, and Gilbert was the one who said, "Okay, here's what we're calling the parts that code, when put together, for a particular protein.
We're going to call those exons. And the intervening part that don't code, these intervening parts, we're going to call introns." Exons and introns. And this was hugely revolutionary because it turns out most genes have actually an exonic-intronic structure to them. So first question is, so, how do you get a single protein out of this?
El empalme alternativo: un gen, siete proteínas
And what you then see is you make a stretch of RNA that covers all of this, both the exon, intron, exon, intron. And then was discovered a class of enzymes called splicing enzymes. And what one particular specialized one would do is come along and splice this part out and splice that, and then stitch these three together, and you now can code for the complete protein.
Totally cool. Totally amazing. Totally like, "What? Why, why do things this way? Why do things like that?" And I don't know why it happened in that teleological sense, but what you begin to see is what this opens up: all sorts of possibilities because there's different types of splicing enzymes which splice in different places.
And suddenly you see, in some circumstances, you get all of this is spliced out. All of this stuff is destroyed, and you only get protein A1 as a result. Meanwhile, a different splicing enzyme is junking all this and junking that, and you get protein A2, a completely different protein. Or this whole combinatorial thing of 1, 2, 1, 3, 2, 3, 1, 2, 3, all of that, with a whole array of these splicing enzymes.
Look at what you were doing here. One gene, because it has three exons, can generate 2 to the 3 minus 1, can generate seven different types of proteins. And this blew everyone away because, for one thing, like, "Does this count as one gene?
Does this count as seven genes?" Which is why when you look up, "So, how many genes do we have?" and they always say something like 20,000, because there's still something of a debate in a circumstance like this, should this count as one gene, seven of them, all that?
And 75% of our genes undergo splicing like this, where you could make multiple different outcomes. Wow. Totally amazing in that regard. Totally amazing in that it takes us back to our theme from the other day. DNA sequence is kind of cool, and changes in that are certainly interesting if you get a change here or there.
But the regulation of it, the splicing enzymes—which splicing enzyme gets activated is going to determine which protein is made from this. And that can have obviously enormous consequences in opening up a whole universe of what regulates the splicing enzymes. And you know, we are off and running. Enzymes are proteins. Therefore, there's a gene for splicing enzyme 1 and a gene for splicing enzyme 2.
So environment might have turned on splicing enzyme 2. And as a result, there's lots of this enzyme around which does cleavage, producing this one. And in another environmental circumstance, it's that one that's made. And we've just got this whole new level of regulation of things derived from genes that regulate how other genes are processed, with environment influencing the genes that give rise to this, and the genes that start off there, and layers of regulation like this coming in.
But the term in the field is there's all sorts of possibilities of alternative splicing. Cutting and pasting in different ways that are combinatorial and generating seven different protein messengers out of the same gene. And which ones you generate depends on which ones have been activated by environmental cues. And you will see things like there's this gene called pro-opiomelanocortin.
La pro-opiomelanocortina
And in the anterior pituitary, splicing enzymes process it in a certain way as to produce three different hormones. And in the posterior pituitary, different alternative splicing enzymes tackle it in different ways and cut in different places there, and produce two other hormones completely separate. We've got this enormous capacity for variability coming in here.
Promotores, factores de transcripción y redes
And what we begin to see now, just to make things more complicated, is you can have promoters. You can have different promoters. Not only are we having splicing enzymes that can cut and paste different ways, you can even have promoters that will mean that only A2 and A3 are transcribed. So here we are.
These are three different genes, A, B, and C. And you know by now A is probably not a continuous stretch of DNA. It's probably broken into exons, that kind of thing. But we have A, B, and C. And we've got C is under the control of this promoter, binding this transcription factor. B is under the control of this transcription factor.
Oh, that's supposed to be complementary. So, this has all the little things sticking out. Let's make sure we got our shapes right here. So, that's what this transcription factor looks like and it plugs into there. And then in gene A, gene A has both promoters. Gene A could be turned on by either transcription factor 1 or transcription factor 2: multiple promoters at the same gene.
And what's interesting about this, these two different transcription factors may turn on gene transcription for different lengths of time with different intensity. All of that coding for different sorts of versions of the protein being made. What does that take us back to from about 20 minutes ago?
Our gene-environment interaction stuff. What do we mean by this? One environmental circumstance leads to activation of transcription factor 1. Another environment does this, and they both cause more copies of this gene to be transcribed. They cause more of the protein to appear. But what you see is, because of the differences, two different environments will produce different amounts of the protein or maybe even mildly different versions of the thing.
Multiple promoters is a basis for gene-environment interaction. Activating a gene is not always the same. Different sorts of environments activate the same gene in different sorts of ways. And we will see all sorts of incredibly interesting stuff. Just as one bit of dramatic foreshadowing, we're going to see a gene that turns out to be highly relevant to major depression.
And it is under the control (like, big surprise) of multiple promoters. And what you see is only one of the transcription factors actually activates transcription, and this is activated by stress, producing a protein that winds up being relevant to depression. So we've got this first enormous amplification of our whole story here. You've got multiple different promoters upstream of a particular gene.
You've got different routes by which environment can turn it on. So that's immensely cool. And what people have seen by now, I'm forgetting what the record is, but I thought I saw a paper some years back where people had identified some gene that had more than a hundred different types of promoters upstream.
A hundred different types of environmental circumstances would activate this gene to different degrees with a different phenotype. Whoa, we've just gotten so much complexity out of this. Notice embedded in this diagram is a whole new level of complexity, which is this particular promoter is found on gene A and gene C. This promoter is found on A and B, which means that when this one is activated, you're going to produce proteins A and B.
When this one is activated, you produce A and C. What have we just jumped to? A critical word, relevant here, in all of this. The word "network" has just come in. One transcription factor will find promoters. Lots of different genes will have the same promoter. And thus, a transcription factor doesn't just lead to the transcription of one gene.
It will lead to the transcription of a whole network of genes. And a different transcription factor which could activate the same gene is at the same time activating a completely different, overlapping networks of things being activated, which is really, really interesting because we're now moving into a realm of, rather than what one gene does, what does a whole network of genes do?
NF-kappa B y la inflamación
There's a great example of this in people who study sort of inflammation. There's a transcription factor called NF-kappa B, which is activated by all sorts of different types of cell injuries. And there's a scad of different genes with upstream promoters responding to NF-kappa B. And what happens when it's activated turns on expression of like dozens of different genes, tens, dozens, who knows what.
If you go away for a weekend and look at the journals on Monday, there's another gene that turns out to be regulated. And what do all of these genes' protein products collectively do? That's what causes inflammation. The inflammatory response is mediated by this one transcription factor, and you get an entire network of proteins that bring about inflammation because you have an entire network of the same promoter being upstream of a number of different genes.
You're getting massive, potentially rapid change by making a copy of a gene, and who knows where it will drift into after a while, but you can make double the amount of protein. But even more fundamentally, you can have different environmental circumstances activate the same gene but with subtle differences in how they do it, or different environmental circumstances activating completely different networks of genes.
Massive amplification here of, ooh, so what happens when you activate this transcription factor? Enormous consequences. Versus when you do this one, this is where you got all sorts of networks that are partially overlapping. Whoa. So what happens if you have a mutation in any of these players here?
Mutaciones que amplifican
Any of these. A mutation in an exon, a mutation in a promoter, a mutation in the gene for a transcription factor. And each one of these is potentially going to amplify with enormously broad consequences. So you get a mutation in one given exon there, and potentially you are now making a novel version of four of these different proteins.
What is it? This one by itself, one, two, three, four different proteins. And whoa, one mutation. And now you've changed the function of four different proteins. And this is the other day's like boring textbook mutations. Point, deletion, insertion doesn't have to be a fancy mutation, but being on one particular exon, it's going to affect a subset of the proteins that are under the control of this gene.
So get a mutation, and suddenly in the exons, and you've got a dramatically different picture of what the protein products are. Things can change dramatically because a whole bunch of proteins are working differently, rather than the other day's gradualist picture of, "Okay, so this gene now makes for a protein that is a little bit more of this or a little bit less than that." And here we see one of the classic little textbook mutations amplifying, and the consequences of this second realm of mutations.
Now you get a mutation in a promoter so that different environmental circumstances turn it on. This gene's product is now part of a completely different network than it was part of before. Whoa, that's majorly amplifying. And down the line, we are going to look at two species of voles. We are going to look in great detail at them.
Dos topillos, dos sistemas sociales
And one species is the mountain vole, and one species is the prairie vole. And they're really closely related. And you'd expect them to have fairly similar social systems, but no. One of them is a pair-bonding species. One is a tournament species. And people began to figure out the difference. And the difference was driven by the males: do they stick around after they mate or not?
Or do they head for the hills and are never seen again? It's got to do with the hormone vasopressin, and what it's doing in the brains of male prairie voles versus mountain voles. So everybody gets all excited, saying, "Let's just get this sequence of the vasopressin gene!" And, "I bet you it's going to be different in prairie voles and mountain voles." And it was identical, the same exact gene.
Whoa, that's sure confusing what's happening here. And eventually, people figured out what was the difference in the DNA sequences: relevant not the vasopressin gene, but the gene for the vasopressin receptor. Aha, okay, so that's the thing where mountain voles and prairie voles have a difference in the promoter, a minute difference, and thus you get something very interesting there.
When it binds vasopressin, it activates the neurons there. Where are those neurons? In the dopamine reward system. Aha. What does that help to explain then? You know, you're a polygamous male vole and you've got the usual system, and that includes having no vasopressin receptors in this reward area. So you mate and you secrete vasopressin for whatever reasons, and it does its thing, and then you're on your way and never heard from again.
But if you have had a mutation such that the location where this protein is expressed, and suddenly you've got this receptor in the reward pathways in the brain, the male mates and it's super duper rewarding. So he sticks around and does it again and does it again. And you've just invented a version of pair-bonding.
You've just invented mating is more pleasurable for the pair-bonding males than the polygamous ones. How come? Because the pair-bonding one has vasopressin receptors in the reward area part of the brain. Where did that difference come from?
Not because the gene differs, but because of a difference in the promoter. Different in the networks of expression in this part of the brain versus that part of the brain. And we will hear eventually about one of the all-time cool studies where they did some molecular fumbling with the genes in these voles, and they stuck a pair-bonding vasopressin receptor gene promoter into one of the polygamous vole species or subspecies.
And what you did was you converted them from being polygamous to monogamous. And that, of course, immediately raises the question of should this be labeled as gene therapy, as a way of like curing polygamy?
Or... but in any case, that was totally a single mutation producing a different type of promoter, and you get two species with totally different mating systems. And thus you get what turned out to be two different species. You've just had a major jump like that. So we see huge consequences when there's a mutation in one particular exon.
Magnified, amplified, "amplifiers" is the word over and over here. When you get a mutation in a promoter, you're going to have amplified effects. It's now going to be part of a different network. Or what about that fact from the other day?
Transcription factors are proteins. So there are transcription factor genes. So what if there's a mutation in the transcription factor gene, or in one of its exons, or in one of its promoters? And this transcription factor is going to be a different one now, and the genes under its control are going to be part of a completely different network.
So this amplifies also. And we have a fourth domain of this, which is the splicing enzymes. They are proteins, and thus there are splicing enzyme genes for all the different possible types. And you get a mutation in the splicing enzyme number one gene or its promoter, and now you've got completely different clipping and alternative stitching the pieces together.
What we've got here is enormous capacity for expanding minute little classical textbook, little piggley point mutation or insertion or deletion. You could just delete one base pair, and that's this tiny little thing which amplifies like crazy and changes entire networks of gene expression. And as we just saw with the voles, this could be consequential enough as to cause speciation because mountain voles and prairie voles have almost identical genomes.
They just differ here or there, and a few spots, like the promoter for the vasopressin receptor gene. Enormous consequences. And we've already seen one version of evidence for this. We noted the other day when you look at, you know, some chimps, we have 98 and a half percent of our DNA in common, they're identical, all of that.
So what are the differences? And when you look at the genes that are different between humans and chimps, a disproportionate percentage of them are coding for transcription factors. In other words, little tiny differences between us and chimps—you know, only involving like one and a half percent of our DNA—have big amplifying consequences: the ability to make new networks.
Cláusulas si-entonces
So what might this look like now on our evolutionary level? Because what we're now introducing, when you change a network, you change an if-then clause. If and only if this is happening in the environment, I activate this transcription factor, and as a result, these proteins are made with this consequence. And potentially, thanks to one of those amplifying classical mutations in one of the key spots there, you amplify, you create new if-then clauses.
Let's see some examples of this. And a lot of these are built around some hormone effects. Okay, steroid hormones. Do not freak out at this if you've got no endocrine background. The catch-up section won't get you up to speed. This is just like an example, but a very cool one. So, steroid hormones: estrogen, progesterone, testosterone, glucocorticoids, aldosterone—a whole family of these, a whole family of these with histories of gene duplications.
And that's how you started getting different pathways. So you got a whole bunch of different steroid hormones, and they're structurally very similar, and this whole family. And you better bet you've got to be very, very subtle there with how you deal with these structurally similar molecules, because if one of them is estrogen and one of them is testosterone, you do not want to confuse the two.
You want to be very careful about distinguishing them. So you now look at the receptors for steroid hormones. And when you see their construction, this was an intensely hot topic in the '90s. There's, quote, "modular construction" to steroid hormone receptors. What do I mean by modular?
Every given steroid hormone receptor has two parts to it. You've got the hormone-binding domain (hormone-binding domain). And what happens when a steroid hormone receptor binds its hormone? It changes shape and becomes a transcription factor. It changes shape. It reveals a binding site that plugs into a promoter. These hormones have their effects by working on receptors which, if and only if they are occupied, have a conformational change and now become a transcription factor that plugs in here and controls transcriptional events.
So what is modular about this receptor? There's the hormone-binding domain and the DNA-binding domain. And that's a very, very exonic gene that codes for that, and a whole bunch of separate exons coding typically for this part of this molecule, and others coding for that part. There's different modules, and they're coding for hormone-binding domain and DNA-binding domain.
So you could now see what this introduces is the possibility of our amplifying mutations. So suppose you've got a gene-environment interaction network, and it goes as follows. You are some desert rodent or some such thing, and you've got a whole network which, when it's really dry out, or during the dry season (and the dry season, there's not much water and it's not raining), and you've got all sorts of means by which your body senses this.
And what happens is down in your kidneys, when it's dry, when there's not much water, this activates a transcription factor which does something or other to your kidneys, and you retain more water. And hooray, you are less likely to desiccate now as a desert rat. That's terrific. Let's suppose there's a mutation so that what used to be the hormone binding site for one hormone now gets coupled to the module of a DNA-binding site for another.
We have a different circumstance that will activate the same gene, or we have the same circumstance activating different genes. And in this case, suppose things are juggled with all of our mechanisms here for big amplification. And now you've got one where, when it's dry out, that environmental signal, among other things, also causes you to ovulate.
What have you just invented? Obviously, what you've just invented: seasonal mating. You're some species, and there's a dry season and a wet season. Why do you want to mate during the dry season? You're giving birth during the wet season. Your kids are much more likely to survive. This is an amazing invention, because if instead you're ovulating any old time, and as a result you're giving birth to kids in the middle of the dry season, you're giving birth to them at the worst possible time.
There's much less likelihood of your offspring surviving. Suddenly seasonal mating is this great invention, and it is built around one of our macro-amplifying modular juggling things. So that the way by which your kidney used to know if it's dry out, retained water. Now your fallopian tubes, your ovaries, whatever, know that if it's dry out, start the works going there for mating, because you'll then have a kid during their wet season.
And that's a possible pathway by which you get speciation at different times of year when there is mating. Another possible if-then clause. In this case, this is straight out of Monday's lecture. Whatever it is working in our system here where you can recognize, "This is a sibling." That's great. And you, okay, let's reverse these.
"This is my sibling." You recognize that, and that activates some transcription factor which, as a result, you've got a whole bunch of pathways activated in your brain where you say, "Mate with them." Yuck. I love them to bits, but I love them like a sibling because they are a sibling. I'm not going to mate with them.
You get mechanistic bases of incest avoidance. And thanks to something being juggled and suddenly a new combination of different parts of different genes, by juggling exons or juggling which exons are under the control of which promoters. Suddenly you've got an additional thing. Ooh, if I get the environmental signal that activates my "this is my sibling" transcription factor, and suddenly it's now also turning on the gene for cooperation.
The gene... the gene, we know it's turning on a network, turning on a network modulated by environment in different ways, blah, blah, blah. But suddenly, what you have is like kin selection. Suddenly you've got a great mechanism for it: if I'm getting all these signals that this is my sibling, be more cooperative with them.
And we can invent some completely hypothetical pathway between like seeing or smelling your sibling and what that does in the brain, and turns on these genes that have something or other to do with being nice and cooperative, or who knows. You see an if-then clause being switched here. Another example. So progesterone. Progesterone is a steroid hormone.
So it works in this sort of way. It has a modular receptor with a hormone-binding domain and a DNA-binding domain, binding to a promoter, all of that. And progesterone is progestational. What it does is mediate all sorts of aspects of female reproduction. Most sort of proximally, it causes the wall of the uterus to thicken.
So, you've got an if-then clause built into you, which is if there's lots of progesterone around because it's a particular time of cycle or whatever, whatever the rule is for how environment is activating this hormone. You got this rule: you start thickening your uterine walls in preparation in case during ovulation an egg is fertilized so it could implant.
If that doesn't happen, you know, go through a period and slough off those cells there. Okay. So, we've got this if-then clause. If something has just caused a whole lot of progesterone to be secreted, maybe some sort of endocrine system signal showing that you are in the follicular stage, but thicken your uterine walls.
And then we've got one of our macro-amplifying mutational things happen, and suddenly progesterone is part of a different network. Progesterone, in addition to be part of this if-then clause network, suppose what it now does is it does something in the brain where it decreases anxiety. Okay, that's cool. Is that actually the case?
Progesterona y el receptor de GABA
Yeah, progesterone has anti-anxiety effects, and there's lots of evidence. We will eventually get to this that some contributions to perimenstrual mood changes is because it's coming right after a big drop in progesterone levels. There's some evidence that postpartum depression is in part driven by the huge drop in progesterone at the time. Progesterone has some anti-anxiety effects in the brain.
And people went and figured it out. This is a whole neurotransmitter system. This is minutiae. Ignore this if you're like barely holding on. But just for people who care about this, this is a receptor for the neurotransmitter GABA. So it binds GABA and it does something or other to the neuron (who cares what?).
And what people then discovered was on the side was a tiny pocket here that binds progesterone that somehow evolved along the way, and we stumbled, and suddenly this part of the GABA receptor. GABA is a very inhibitory neurotransmitter. It calms down the nervous system. GABA has anti-anxiety effects. You know, benzodiazepines, tranquilizers, work through the GABA system.
But now thanks to one of these little mutational things, that somewhere along the way something happened in the gene coding for the GABA receptor, and suddenly there was a part of it there. So now the protein can bind to progesterone. We've just switched our if-then clause. If there's lots of progesterone around, not only do you thicken your uterine walls and keep doing all sorts of stuff like that during pregnancy, but now you have this hormone having anti-anxiety effects.
La evolución de la regulación
You've just mixed and matched and juggled things, and out comes completely new if-then clauses. And a way to translate our if-then clauses into what we had two days ago. What the change in if-then clause is, is a change in a regulatory pathway. The evolution of regulation is more important than the evolution of the genes themselves.
And here we see right off the bat a mechanism by which you could speciate by inventing seasonal mating or some such thing, like where you can get dramatic changes. And you can even see this in a sort of experimental way. And this is work actually that my lab did some years ago. So we get back to steroid hormone receptors.
El receptor quimérico del laboratorio
So we've got the estrogen receptor, which has a hormone-binding domain (watch this, using this magnet). A hormone which binds estrogen. And once it binds estrogen, there's the DNA-binding domain which has a conformational change and reveals a promoter. So it could plug into this. Meanwhile, four counties over, we've got a different steroid hormone, glucocorticoids.
Glucocorticoids, they're secreted during stress. So you've got your glucocorticoid hormone-binding domain in the glucocorticoid receptor, and it goes in and (erases the arrow in the process. I see.) And it's got its DNA-binding domain which binds to a completely different promoter. And just to simplify things (like you cannot believe), activating estrogen activates expression for genes related to making estrogen.
It's not actually estrogen. It's the enzymes that make estrogen. This has good outcomes, and you are happy. Activate the glucocorticoid path, right? And you get bad outcomes. All sorts of realms. Glucocorticoids increase anxiety, risk of depression. Estrogen tends to have the opposite effect. Estrogen enhances all sorts of aspects of learning and memory.
Glucocorticoids do the opposite in a lot of realms, but let's focus in on one particular realm. So estrogen causes you to make a lot more of these very helpful things called antioxidants in the brain, telling you that all sorts of genes related to antioxidants are under the control of estrogen by way of an estrogen-responsive promoter upstream.
And meanwhile, glucocorticoids in the brain decrease transcription of antioxidants. When do you want to have a lot of antioxidants in your brain? When you've just had some sort of thing like a stroke, which generates a lot of oxygen radicals, and you really want to have a lot of antioxidants on board. And what you see is estrogen is protective against oxidative damage after a stroke.
Glucocorticoids make things worse because they suppress the expression of genes that make something that's going to defend you against these oxygen radicals, antioxidants. So estrogen is just what you want to have in your bloodstream after you've had a stroke. Glucocorticoids are the last thing on Earth that you want. And there's a problem here with this in that a stroke is pretty damn stressful.
You get somebody who's just had a stroke or cardiac arrest or all sorts of different neurological disasters, and those trigger among the highest levels of glucocorticoid stress hormones you ever have in your body. Jesus, worst possible time, you're secreting a hormone which is screwing up our defenses against oxygen radicals. So what my lab did was to try to accelerate evolution in that we made a chimeric, an artificial steroid hormone receptor, by fumbling with a gene and mixing and matching exactly along these lines.
So that we now had a novel steroid hormone receptor which binds glucocorticoids because it has the hormone-binding domain from the glucocorticoid receptor and the DNA-binding domain from the estrogen receptor. And what was the hope?
That this novel receptor gene that we had just invented would make for a receptor which, during times of stress, you would activate protective estrogen genes. Times of stress symbolized here by all of these glucocorticoid molecules. We have just engineered the brain stress response to be helpful instead of damaging. What we were able to show was this protected more neurons and more antioxidants.
And it also improved learning and memory in these animals during stress. So, because instead of glucocorticoids screwing up cognition, you were getting estrogenic protection for free. All of that. This is an artificial version of a macroevolutionary change. You mix and match different pieces, and you suddenly have a very different network. This is now a network where stress makes you less anxious instead of more; where stress makes you more likely to have sort of intact memory than others are just taking advantage of this.
So a very artificial version here of accelerated evolution. What winds up being the downside of this? So we've just seen all these ways in which one little point mutation in a transcription factor gene or in a promoter for this, and you get huge consequences, and it changes entire networks, and you invent completely new networks under the control of this transcription factor.
What are the odds that this is going to produce something helpful? Something that's actually advantageous? What you've just done is, what have you just done? You've just mixed and matched like the opening sentences from 14 different novels so that they're now like, what are the odds that something interesting and helpful and coherent is going to come out of this?
Very unlikely because, as we saw the other day, go have a point mutation, a simple one in one single gene, and you're changing the likelihood of ADHD or where you are on the autism spectrum, or like just one little classical mutation. Now you're changing entire networks that weren't there before. What are the odds that that's going to turn out to be advantageous?
Really, really unlikely. In other words, what you're seeing is most of the time these mechanisms for macroevolutionary change are a disaster and get selected against, and thus things remain the same. Things remain static. This is a mechanism for long periods of stasis in certain properties because, like, roll the dice and get some random mutational thing happening, and the odds of you now suddenly getting the most helpful network on Earth anyone ever thought of is really, really slim.
Cuellos de botella selectivos
Most of the time these are disasters. Most of the time there's stasis. When do you suddenly get these rapid changes that are beneficial? Something that population biologists call selective bottlenecks. Something has gone on. There's a volcano that's erupted. There's an asteroid. There's a change in the temperature of the water there. Something happens which is a disaster and kills 99% of the individuals in a population.
And it turns out the only one, or the 1% that survive, have recently stumbled into a completely novel network where, what do you know, what are the odds that this happened to be essential for surviving this new circumstance?
You get a selective bottleneck, and only a small subset survive because of something genetically unique in them, and they're now all descendants of that. And the best evidence is humans went through an evolutionary bottleneck, a selective bottleneck. Oh, I don't remember the numbers. 200,000 years ago or something, where I don't remember this number either, but like we were down to something like 5,000 humans after some selective bottleneck, and all of us were the descendants of that, and we came within an inch of going extinct.
Those are the sorts of circumstances where what is normally disastrous, and thus maintaining stasis, instead can suddenly lock in under extraordinary circumstances, meaning every now and then. Okay. So we now see these molecular mechanisms from the other day for gradualism, for dramatic jumps, all of that. What does it actually look like out in the world there?
Do you ever actually see evidence for evolution happening before our eyes? And when we do, is it gradualist or are there dramatic changes? And by definition, it is very hard to see gradual evolutionary changes because you don't want to spend, you know, 400,000 years trying to do your doctoral thesis, and you've got to see if your ferns are going to evolve into a new species.
You know, gradualism by definition is slow. But there's all sorts of examples of rapid evolutionary change. Rapid not only from the standpoint of these snail paleontologists, but even rapid in our senses, over the course of a few generations. One example: the famed Siberian foxes, which is one of the coolest stories out there.
Los zorros plateados de Novosibirsk
There was this Russian geneticist, Belyaev, in 1960 did this study where he managed to have, he had sort of like a whole farm of silver foxes. And people did a lot of that, made a lot of these for fox fur farming—something horrible, killing them for that. And he decided to do an experiment.
He took one of these populations of captive silver foxes and he controlled their mating. He did artificial selection on them. He would simply go up and see, "You walk up to this particular fox, and does it run away from you because you're some scary human?" Let's find the few who don't seem as skittish around humans.
Let's breed them, and then let's breed from their offspring the ones who were least skittish around humans. Let's selectively breed them. Breed them. And what they showed was over the course of 35 generations, you turned these silver fox things into these like little domesticated, adorable foxes, where they loved licking your face and jumping up into your arms.
They would wag their tails. Foxes do not wag their tails, but over the course of the selection, they started wagging their tails. This was basically artificially domesticating a species over 35 generations. Totally cool. And those pictures are so cute of those domesticated silver foxes. Something else interesting happened in the course of this.
So you're selecting these foxes just for behavioral traits. They're less skittish around humans. Eventually you're selecting for ones that are particularly curious, whatever, more affiliative. And weird, certainly, you're selecting for behavioral traits of them becoming domesticated pets. Interestingly, there were other changes in these foxes, which was, over the course of these generations of being bred for a behavioral trait, what started to happen was they got different musculature in their tails so they could wag their tails.
Their snouts started shortening. Their ears got smaller and rounded. Their foreheads became more rounded and stuff. What did they do? They were becoming cuter. They were becoming cuter. They were developing cute attributes which made them even more adorable as a domestic species and even more likely that you want to invest your grant dollars in getting kibble for your domesticated fox.
Neotenia: los perros son lobos bebé
Their appearance changed. And what people began to realize was the mechanism for this is they neotenized. They became more childlike. They became more infantile in their behavior and their appearance, which is exactly what went on with the domestication of dogs. Dogs are baby wolves. What they were bred for in this co-selective process by which dogs and us domesticated each other.
But what went on there was, in addition to selecting for behavioral traits, what you were selecting your dog to be was, no matter how old it is, it acts like a little baby wolf. It's super affiliative and it's not aggressive, and it thinks you're its mom. And thus it is your faithful dog at the side there who will sit by your grave for decades after it.
What domestication is about in species after species is breeding for neotenous infantile traits, infantile behaviors, infantile appearance: short little muzzles and cute little ears and all of that, which we'll hear about in ethology lectures, and a less developed brain. Dogs have smaller brains than wolves. They're not as smart as wolves. Part of what went into making a dog into a dog was you had to make them like act like baby wolves who were not very sharp.
And thus what was happening in what has now been termed the "domestication hypothesis" is, in the process of 35 generations of breeding these silver foxes into them acting like domesticated pets, they began to look like domesticated pets as well. They began to look like babies. And before you know it, they're just so cute, you want to scream, you want to pinch their cheeks, all that sort of thing.
And just as foreshadowing, the dog example of dog domestication, making dogs into essentially baby wolves behaviorally: when you sit there, you, as the studies show, if you're a female, you have your beloved dog, and you stare into each other's eyes. You both secrete oxytocin, a hormone having to do with mother-infant bonding. And as shown in the study, which we'll eventually look at in more detail, if you boost up the oxytocin levels in either the human or the dog, they look in each other's eyes longer.
This whole domestication process is domesticating wild animals into looking, acting, feeling, and thinking like babies in a way that makes you look, act, think like their mother, regardless of what sex you have. So the most important thing about this is this was done in 35 generations. Incredibly rapid evolution for these traits. So what we will pick up on after this next week is more examples of super rapid evolution in animal species, in us as well.
And then looking conversely at examples of gradualist evolution that has occurred in real time where we can see it. And then, how do we reconcile, go about reconciling these two different versions, these two different realms, by which you have mutational changes and thus a protein is working two and a half percent better or worse than it used to, versus things like this where you change entire networks and you generate new species overnight.
Repaso: los genes no saben lo que hacen
El mensaje principal que nos llevamos de hace dos días era que los genes no saben lo que hacen. Los genes son recetas. Son lecturas. No son nada más que eso. Y todo lo que hacen los genes hay que entenderlo en el contexto del ambiente, que los regula, que enciende unos y apaga otros. Y esto abre el camino a un concepto que va a ser increíblemente importante a partir de la semana que viene y para todo el resto del curso: ambientes distintos interactúan con los genes de maneras distintas.
Interacciones gen-ambiente, y eso va a ser enormemente importante. Bien, pues lo que abordamos hoy son dos piezas más de este rompecabezas molecular, y las dos cuestionan la visión estándar de una forma muy pertinente para la evolución del comportamiento. La primera: tú recibes tu genoma. Tu genoma lo recibes de tus padres.
Ya está todo colocado en el momento en que eres un óvulo fecundado. Y ya está. Tienes ese genoma para siempre. Y lo primero que vamos a mirar es que el genoma no es tan estable como uno podría pensar, que hay más cambios en él, en ti, en células concretas a lo largo de tu vida, y con consecuencias.
McClintock y los genes que saltan
Empezamos con uno de los episodios más disparatados de la historia de la biología. Bien: aquí tenemos el ADN, y en rojo, solo esta hebra concreta de ADN. Y a partir de los años treinta y cuarenta, una genetista de plantas llamada Barbara McClintock empezó a informar de algo completamente imposible: que de vez en cuando —estaba estudiando el maíz, porque tiene unos fenotipos muy limpios— veía rasgos, propiedades, patrones de herencia que solo se explicaban si de vez en cuando una porción de ADN se copiaba y se plantaba en otro lugar del genoma.
Es fácil deducir el parentesco. Si Mendel hubiera oído hablar del maíz, habría hecho lo mismo. Está estudiando el maíz y veía rasgos, propiedades, patrones de herencia en los que deducía que la única forma de explicar lo que veía era que de vez en cuando una porción de ADN se copia y se planta en otro sitio del genoma.
Lo publicó y todo el mundo dijo: «Dios mío, esta ha perdido la cabeza. Antes era una científica decente, pero ahora se ha vuelto loca». Y nadie le hizo caso. Le hicieron el caso suficiente para inventarse un término con el que referirse a lo que contaba: un término burlón y despectivo. La gente empezó a llamarlo «los genes saltarines locos de McClintock».
Ah, que de vez en cuando, de alguna manera, un gen salta. Y nadie la creyó. Y como cuenta la leyenda, trabajó en soledad y aislamiento. Trabajaba en el campo con sus plantas de maíz en el laboratorio Cold Spring Harbor, que está en Long Island. Trabajó sin descanso porque sabía lo que estaba viendo, y siguió adelante.
Y la biología molecular tardó nada menos que cuarenta años en poder demostrar que tenía toda la razón. A veces aparecen porciones de ADN que se copian y se plantan en otro sitio. Y toda aquella historia burlona de los genes saltarines se tiró por la ventana, y pasaron a llamarse elementos genéticos transponibles o transposones.
Y entonces todo el mundo se volvió loco con McClintock. Recibió el Nobel. Hubo vídeos de ejercicio de McClintock. Hubo zapatillas de McClintock, anuncios de deportivas, de todo. Fue asombroso que hubiera trabajado en aislamiento todo ese tiempo. Y lo más asombroso es que nada de eso la alteró. Cuando nadie la escuchó durante cuarenta años, dijo: «Da igual, esto es lo que veo».
Y cuando de repente todo el mundo dijo: «Vaya, esto es absolutamente cierto. Aquí tienes un Nobel. Te estamos escribiendo una ópera», ella también dijo: «Bueno, qué bien, pero en cualquier caso, esto es lo que veo». Y siguió trabajando con su maíz hasta poco antes de morir.
El desmentido de la leyenda
Una figura inspiradora y asombrosa. Un poco de desmontaje de toda esa majestad: en los años cuarenta, Barbara McClintock ya era miembro de la Academia Nacional de Ciencias, que viene a ser el club oficial de viejos colegas, el apretón de manos secreto de los científicos. Que una mujer entrara ahí en los años cuarenta y a una edad relativamente joven —eso se lo dan a la gente cuando cumple setenta o así— significa que ya era uno de los veteranos.
Estaba completamente establecida y era muy respetada, y la gente sí prestaba atención a lo que veía. Se citaba. Tenía influencia, aunque ni de lejos tanta como debería. Y está esa parte que no se supone que uno diga: el problema es que escribía de una forma muy, muy abstracta, y era difícil entender qué estaba diciendo.
Pero en cualquier caso, ella ve esto y hacia los años ochenta ya tenemos que de vez en cuando los genes saltan. Es decir, que de vez en cuando los elementos genéticos transponibles hacen sus transposiciones. Así que la pregunta, claro, es: ¿de qué va todo esto?
Y lo que la gente empezó a comprender es que esas porciones de ADN sujetas a estos eventos de transposición eran porciones derivadas de virus, virus antiguos que habían entrado en el genoma de esa especie y se habían integrado en el ADN. Y a aquel virus lo único que le importaba eran los mecanismos para hacer más copias de sí mismo, lo que da lugar —y amplía nuestro concepto de selección multinivel— a esto.
ADN egoísta venido de virus
no es el genoma egoísta ni el gen egoísta. Es ADN egoísta que no sirve absolutamente para nada más que para hacer más copias de sí mismo. Y en nosotros, por ejemplo, la mitad del genoma, la mitad del ADN, desciende de esas inserciones virales, de lo que se llaman retrotransposones —retrovirus, si a uno le interesan esas cosas. De ahí vino el mecanismo.
Eran esas porciones que algún virus metió ahí hace muchísimo tiempo. Y en lo que es buena es en expresar la enzima que hará una copia de sí misma y en colocarla ahí, y así y así y así. Y ese era todo el sentido de su vida. Bien: eso parecía ser el mecanismo de lo que estaba pasando.
¿Para qué sirven estos transposones, si tratamos de encontrarle algún sentido aparte del azar? Y en retrospectiva tiene todo el sentido que McClintock, como genetista de plantas, fuera la primera en encontrarlo. Esto era una verdadera especialidad de las plantas. ¿Por qué?
Porque hay toda clase de circunstancias en las que, ya sabes, pasa algo amenazante, y ¿qué haces? Si eres un animal, sales corriendo. Migras. Te mueves. Y las plantas no pueden salir corriendo cuando hay una emergencia estresante. Pasa algo. El entorno se vuelve más duro. Quién sabe qué.
Y de lo que iban básicamente estos eventos transponibles era de una jugada a la desesperada. Bien, ahora que tenemos el control de estas cosas que las copian y las plantan por ahí, con el tiempo las células hospedadoras se hicieron con ellas. Vamos a hacer, mira, una copia de una porción cualquiera de una de estas y la tiramos en otro sitio, a ver si resulta ser algo maravilloso que nos salve el cuello.
Ya sabes, la probabilidad de que eso pase es como coger un fragmento de tres palabras al azar del volumen 4 de Harry Potter y plantarlo al azar en otro lugar del mismo libro, y que resulte que eso te enseña a curar el calentamiento global. O sea, esto es desesperación, pero son las plantas haciendo esto en periodos de estrés, cuando ponen su ADN patas arriba con estas cosas de genes saltarines con la esperanza de tropezarse con algo que las ayude.
Así que, bien por McClintock, hurra por ella. Dietas keto de McClintock, todo eso, lo que sea. Pero bueno, esto son solo plantas. Sí, todos respetamos a las plantas, pero ahí están sus bonitas matas de maíz. Y desde entonces lo que se ha aprendido es que estos transposones aparecen en toda clase de genomas. Uno de los terrenos más consecuentes es el de las cosas que nos infectan, toda clase de parásitos.
Transposones en todo lo que nos infecta
Hay un parásito increíblemente listo que se llama Trypanosoma. Y no quieres infectarte con él nunca. Pero el Trypanosoma viene y te infecta. ¿Y qué haces? Tienes un sistema inmune. Así que hurra por él. Y lo que hace tu sistema inmune es mirar sus proteínas de superficie, que desde luego son distintas de las proteínas de superficie de todas tus células.
Así que el sistema inmune, saltan las alarmas. Esto es algo invasivo, vamos a empezar a fabricar anticuerpos que ataquen esta proteína, que reconozcan esta proteína, y así poder entrar y destruir este parásito. Vamos a ello. Y eso lleva, no sé, una semana o dos hasta acumular anticuerpos suficientes.
¿Y qué capacidad evolucionó este maldito patógeno? Más o menos a la semana, hace malabares con un montón de sus genes y saca una proteína de superficie nueva. Justo cuando el sistema inmune estaba listo para reconocer la vieja y atacarla, ya no está, es invisible. El sistema inmune ya no puede verlo.
Y ya sabes, tienes que ir a fabricar un anticuerpo nuevo. Y una semana después, justo cuando estás a punto de conseguirlo, lo vuelve a hacer. Hace lo mismo otra vez. Y es un medio extremadamente eficaz por el que un patógeno escapa del sistema inmune de su hospedador. Así que ¿qué esperas ver llegados a ese punto?
El sistema inmune evolucionó para hacer exactamente lo mismo. Eso era aquello del complejo mayor de histocompatibilidad de la semana pasada. Este es un medio por el que el sistema inmune se prepara para fabricar un anticuerpo contra esta cosa nueva. Prepararse consiste en poner patas arriba un montón de genes de ese complejo mayor de histocompatibilidad y ver: «Vale, acabamos de fabricar 300.000 anticuerpos nuevos, a ver si alguno reacciona contra esta cosa, y los demás los tiramos». Así que todo este asunto de los transposones es muy emocionante y muy relevante para todos nosotros.
¿Pasa esto en el cerebro?
Y, por supuesto, lo que de verdad nos importa es preguntarnos ahora: ¿pasa esto en el cerebro? Y la respuesta es que sí, en toda clase de circunstancias realmente interesantes. Esto fue sobre todo el trabajo de un tal Fred Gage, del Instituto Salk, una figura importante del campo. Y lo que se empezó a averiguar fue, primero, ¿cuál es la enzima que hace esta copia?
Y la gente tuvo que inventarle un nombre, y en un momento de extrema falta de creatividad se llamaron transposasas. Eran las enzimas que hacen esto. Pero lo que Gage empezó a explorar fue: ¿pasa esto en el cerebro, y cuándo?
Y lo primero que encontró fue absolutamente asombroso. Justo cuando una célula madre se está convirtiendo en neurona, hay una explosión de eventos de transposición. ¿Y eso qué significa? En pleno momento en que estabas fabricando una neurona nueva, decides que es un buen momento para conseguir algo de variabilidad. Y con esta, vamos a poner un poco patas arriba nuestro ADN a ver si sale algo interesante.
¿Cuál es la implicación de eso? Que los genomas de cada una de las neuronas de tu cerebro no solo difieren del que recibiste de tus padres, sino que probablemente difieren entre sí. Tienes todo un mosaico de genomas distintos en neuronas distintas. Y eso pasa justo cuando estás fabricando una neurona nueva.
Un mosaico de genomas
¿Qué se demostró después? Otra vez, su grupo demostró una cosa absolutamente asombrosa: que distintos estilos maternales en ratas —volvemos a todo aquello— estimulan distintos patrones de eventos de transposición en las neuronas del cerebro. Uala. También totalmente asombroso. Y lo que se ve después es que cuando estás estresado —no estrés de planta, como que no llueva o lo que sea, sino estrés en el sentido cotidiano nuestro— las hormonas del estrés son capaces de disparar que algunos transposones salten de un sitio a otro, e inhiben a otros que lo hagan.
Y todo esto está pasando en el cerebro. ¿Cuál es la conclusión? Que el genoma que recibiste de tus padres no solo es distinto del que tienes en tu cerebro: es distinto en cada una de tus neuronas. Y la gente acaba de empezar a explorar las consecuencias funcionales de eso. Ahora tienes otra vía más por la que conseguir variabilidad en tu genoma, y es que lo que recibiste de tus padres hace tanto tiempo ahora es distinto en células distintas.
Cuando una célula se divide y pasa por la mitosis y ya hay dos células, y parte de lo que estás haciendo es copiar el ADN, se cuelan errores de copia. Así que tienes una cierta cantidad de mosaicismo en esas células. Y aquí va un ejemplo de mosaicismo en el cerebro, del que todavía nadie sabe si tiene mucha importancia.
Y a mí me sorprendería que la tuviera, pero es asombroso. Se llama microquimerismo. Bueno, en realidad tiene dos nombres. O se llama microquimerismo fetomaternal, o se llama microquimerismo materno-fetal. ¿Y de qué va esto?
Microquimerismo
Cuando estás embarazada, algunas células de tu feto se desprenden y de alguna manera llegan a tu circulación. Y cuando tú eras un feto, algunas células de tu madre de por ahí se desprendieron y llegaron a la circulación. Y hay un cierto número de células madre que pasan del feto a la madre y un cierto número de células maternas que pasan al feto y se incorporan.
Uala, eso es interesante. ¿Y algunas de esas células llegan al cerebro? Sí. Esto ya se ha demostrado, incluso en el cerebro humano. ¿Hay muchas? No, la verdad es que no. ¿Y cómo sabes si ahí dentro hay una neurona que originalmente era una célula madre de tu feto y que ahora está en tu cerebro?
Buscas una versión muy dramática de eso. Estuviste embarazada de un hijo y cada célula de tu cuerpo, cada neurona, es XX. Y entonces miran, y de vez en cuando aparece una neurona que es XY. Uala. Esa es una célula que vino del feto, de mi hijo, del feto, y se metió ahí, y seguramente está por todo el resto del cuerpo.
Esa es la versión más dramática. Y acabas mirando en el sistema nervioso de hijos de madres en las que pasaba esto, y verás que, en medio de un cerebro entero de XY, hay algunas neuronas XX. Uala. Esas fueron en su día parte de mamá, como células madre. Y ahí están esos quimeras, esas mezclas de células de distintos orígenes, incluidas neuronas.
Vale, eso es inmensamente asombroso. No está nada claro qué importancia tiene, pero es irresistible que pase. Y lo que también se ve es que cuantos más embarazos ha tenido alguien, o una rata, o una especie, más de esas células, mayor el número de neuronas, porque cada vez hay una transferencia entre madre y feto.
Lo que tenemos aquí, de lo que acabamos de ver, es que por varias rutas distintas —este quimerismo, los errores de copia mitóticos y los eventos de transposición— el genoma que recibiste de tus padres cuando eras una única célula fecundada no es el que vas a tener de adulto. No es tan estable, con consecuencias interesantes. Ahora pasamos a lo que es de verdad el tema más importante aquí, después de habernos metido en la cabeza la idea de que los genes no saben lo que hacen.
Mutaciones aburridas y mutaciones que amplifican
Ahora vamos a ver cómo las mutaciones —las mutaciones aburridas: puntuales, inserciones, deleciones—, vamos a ver cómo puede haber tipos de mutaciones que provocan cambios verdaderamente dramáticos y radicales en las células, en ti, en el genoma, y todo eso. ¿Y cuál era el telón de fondo con el que la gente pensaba en esto?
El gradualismo que todos esperaban
Y aquí había que ir a pasar el rato con paleontólogos, que era algo muy raro para un biólogo molecular, los paleontólogos. Y lo que veías era que tenías registros fósiles extremadamente completos de una cosa u otra. Tenías un montón de fósiles repartidos uniformemente en el tiempo, y lo que todo el mundo esperaba ver era gradualismo: verías que con el tiempo algún rasgo de este fósil cambiaba a lo largo de esos millones de años o lo que fuera.
Y en cambio lo que los paleontólogos veían a menudo eran largos periodos en los que no cambiaba nada. Largos periodos de estasis, de equilibrio, largos periodos en los que al parecer la selección no está haciendo nada especialmente interesante. Y lo que también se veía entonces es que en un abrir y cerrar de ojos aparecía una transición dramática.
Estasis y saltos: Gould y Eldredge
En lugar de un gradualismo bonito, aparecía un salto revolucionario en alguna propiedad, en algún fósil. Curiosamente, esto lo introdujo como idea Stephen Jay Gould y Niles Eldredge. Stephen Jay Gould, el famoso paleontólogo de Harvard, todo eso, que además resultaba ser un marxista muy comprometido. Y tenía su gracia. No le temblaba la mano al ponerlo en el contexto de: «No, esto no es una reforma».
Esto son fuerzas dialécticas irresolubles que, cuando se resuelven, saltan de forma dramática». Y era esta noción de que a menudo el registro fósil tiene este aspecto, o tendría este aspecto, y de pronto aparece también este otro. Ha habido especiación, o bien así: esta especie se extinguió pero se dividió en otras dos ramas. Y eso era asombroso.
Y en su visión, lo que significaba la estasis era lo de las dos últimas semanas de comportamiento. Uy, otra vez: quieres ser un uno y medio por ciento más eficaz siendo agresivo en el momento justo para dejar más copias de tus genes. La mayor parte del tiempo no pasa nada. La mayor parte del tiempo ese diente y garra no tiene consecuencias, y hacerse bueno jugando al dilema del prisionero tampoco.
Las objeciones a los saltos
Así que toda clase de gente se quedó muy poco divertida con esto y atacó todo el argumento por varias líneas. En primer lugar, como refutación, están los paleontólogos diciendo: «Uala, mira estos cambios en un abrir y cerrar de ojos. Este salto aquí, esto es increíblemente rápido. Si eres paleontólogo, ¿qué cuenta como rápido?».
100 000 años o algo así». O sea, se supone que tienes que impresionar a los neurobiólogos con que el comportamiento evoluciona a saltos así diciendo 100 000 años. En ese tiempo podríamos inventar la poesía. Quién sabe qué.
Lo que cuenta como rápido para un paleontólogo no es lo que cuenta como rápido para este mundo ni para la neurobiología. Aquí venía la siguiente respuesta, que era mirar esto y decir: «Bueno, ¿y qué miran estos paleontólogos?». Miran cosas paleontológicas. Miran fósiles. Gould era una especie de experto en la evolución de los caracoles o algo así.
Estás mirando cosas que se conservan como fósiles: forma, morfología, la forma de esta concha de caracol cambiando de una manera u otra con el tiempo. Y estás ahí sentado y él dice: «Ah, todo el énfasis en la competencia y la cooperación, todo eso no significa nada, porque la mayor parte del tiempo hay estasis y no hay...». Y tú dices: «¿Me estás tomando el pelo?».
¿Estás haciendo una declaración global así basándote en lo que tú haces, que es mirar la forma de conchas de caracol, y eso nos va a decir algo interesante? Cada vez que tienes un tipo nuevo de pensamiento, un tipo nuevo de neurona, tu cráneo no cambia de forma de golpe». Por definición, lo que los paleontólogos miraban con sus fósiles eran cosas como la forma del cuerpo y huesos, y aburridísimo.
Y no podían decir nada de lo que pasaba por dentro. Y aquí hay un artículo que se titula «Fossilized nuclei and chromosomes reveal 180 million years of genomic stasis in royal ferns», que decide que pueden entender lo que pasa con solo mirar la forma de las células o cosas así. Y esto me pareció sencillamente ridículo.
No tengo ni idea de por qué sueno tan amargado con esto, pero en cualquier caso lo estoy. Me indigna que los de los helechos reales dejaran pasar esto. Y la otra refutación era: «¿Y el mecanismo?».
Muéstrame un mecanismo molecular por el que un cambio pueda ocurrir así de rápido», que es de lo que va el resto de esta clase. Así que un par de mecanismos distintos por los que puedes tener un cambio evolutivo muy rápido. Una manera de pensar en los transposones aquí es que esto es simplemente ADN basura aleatorio, y has hecho una copia, y ahora tienes dos trozos de ADN basura aleatorio.
Duplicación de genes
De vez en cuando, lo que se ve en cambio es que, en algún momento de la replicación del ADN o algo así, ocurre un error, y ahora esta cosa roja es un gen, y haces una copia extra del gen, y lo que se muestra aquí es una duplicación de genes. Cuando se duplica, muy a menudo queda justo al lado del original, una copia extra.
Ahí verás duplicaciones, varias rondas de duplicación de muchos genes. Uala, ¿y de qué va eso? De toda clase de cosas interesantes que pasan cuando tienes una duplicación de genes. Un ejemplo: ahora puedes tener el doble de transcripción de ese gen y fabricar el doble de proteína, si te apetece. Eso está bien. Y otra cosa: tienes un gen de reserva por si pasa algo aquí.
El ratón sin APP
Vale, eso suena ridículo, pero en realidad fue muy relevante para la investigación sobre el alzhéimer hace un tiempo, porque hay un gen que ha estado muy implicado (a quien le interese). Es el gen APP, el de la proteína precursora amiloide. Una de las mejores pruebas a su favor fue encontrar algunas familias con una mutación en este gen, y todas ellas tenían alzhéimer a los 50 años.
Increíblemente interesante. Y así, si de verdad quieres demostrarle al mundo que este gen importa, vamos a tener unas versiones de esto en ratón, y vamos a modificar el ratón para que le falte este gen. Y si este gen tiene algo que ver con el alzhéimer, ahora no tendrían nunca nada parecido al alzhéimer. ¿Y cómo es el alzhéimer de ratón?
Es una versión muy confusa del mismo, pero podíamos ignorar eso. Uala. Si el mundo funciona así, no deberías ver nunca ratones con alzhéimer de ratón. Pero en cambio, una decepción enorme en el campo. No tuvo ningún efecto. Seguían teniendo alzhéimer de ratón. Y esto se resolvió por fin cuando se dieron cuenta de que, ah, había habido una duplicación de este gen.
Y cuando eliminamos este con ingeniería genética, resulta que es este el que asumió el papel. Así que a veces lo que ves ahí es una copia de seguridad. Es una especie de alternativa disponible. Lo que tienes sobre todo aquí es una libertad evolutiva enorme, porque ahora tienes tu gen original, que está ahí porque presuntamente hace algo útil, y tienes esta copia de reserva, este duplicado, en modo silenciado, y le dejas que vaya a la deriva.
No está sujeto a selección porque está silenciado, y ya sabes, con el tiempo le van entrando pequeños cambios, y así, van entrando pequeños cambios y simplemente le dejas derivar al azar. Y de vez en cuando miras: «¿Hemos sacado algo interesante de aquí?». Y la mayoría de las veces es galimatías, pero de vez en cuando acabas de inventar un tipo nuevo de proteína codificada por esto.
Y un gran ejemplo es que hay toda una historia evolutiva de receptores de distintas hormonas esteroideas. Y se puede ver que estas dos hormonas parecidas tuvieron un único ancestro en un momento dado y produjeron una hormona que era una mezcla de las dos, y hubo algún evento de duplicación génica y de pronto tuviste dos separadas.
Oxitocina y vasopresina
Del mismo modo, retrocede cien millones de años y estas dos hormonas, la oxitocina y la vasopresina, de las que ya hemos oído hablar, eran una sola hormona con un solo gen, llamado vasopresina. Y en algún momento hubo una duplicación de genes y pudiste inventar una segunda hormona con esto mientras esta otra derivaba, y te quedaste con aquello, y así consigues un cambio rápido, un cambio dramático.
Así que la duplicación de genes es un posible mecanismo para que las cosas pasen rápido. Y cuando lleguemos por fin a la clase sobre la esquizofrenia, veréis que hay algunas pruebas de que números anómalos de copias de ciertos genes o porciones de ADN pueden tener algo que ver con ella. El terreno más importante en el que vemos cómo se pueden conseguir cambios dramáticos en los genes y sus productos es ahora mostrar algo sobre lo que os mentí el otro día.
Bien, ¿qué habíamos visto? Pasamos por esta revelación enorme: que el ADN no está estructurado en genes continuos. Y aquí hay un gen, y aquí el siguiente, y aquí el siguiente. Y en cambio resulta que el 98 % del ADN no codifica. Y ese es el manual de instrucciones, con promotores y supresores y toda esa cosas tan chula, regulando un gen que en términos de su ADN tiene este aspecto: una porción continua de ADN.
Exones e intrones: el gen partido
Y en los años ochenta, una revolución importante, sobre todo este hombre de Harvard llamado Wally Gilbert, empezó a fijarse en que, según mejoraban las técnicas de secuenciación de genes, de secuenciación de ADN, veía: «Uala, esta proteína, que obviamente está codificada por este gen, cuando la miramos bien, vemos que este gen está partido en tres trozos separados». Uala, eso es rarísimo.
Y luego porciones de ADN no codificante en medio. Esto es completamente raro: resulta que la mayoría de los genes nuestros, de los mamíferos, etc., en vez de estar codificados por una única secuencia continua de ADN, están partidos en tres partes separadas, o en 400 partes separadas en algunos casos, unas cantidades enormes de estas. Así que la gente tuvo que inventar el término, y Gilbert fue el que dijo: «Vale, a las partes que codifican, cuando se juntan, una proteína concreta, las vamos a llamar así.
Vamos a llamarlas exones. Y a la parte intermedia que no codifica, a estas partes intermedias, las vamos a llamar intrones». Exones e intrones. Y esto fue enormemente revolucionario, porque resulta que la mayoría de los genes tienen de hecho una estructura exónica-intrónica. Así que la primera pregunta es: ¿cómo sacas de aquí una sola proteína?
El empalme alternativo: un gen, siete proteínas
Y lo que se ve entonces es que fabricas una porción de ARN que cubre todo esto, tanto exón como intrón, exón, intrón. Y entonces se descubrió una clase de enzimas llamadas enzimas de empalme. Y lo que hacía una en particular, especializada, era llegar, cortar esta parte y cortar aquella, y luego coser estas tres juntas, y ahora ya puedes codificar la proteína completa.
Totalmente asombroso. Totalmente increíble. Totalmente del tipo «¿Qué? ¿Por qué, por qué hacer las cosas así? ¿Por qué hacerlas de esta manera?». Y no sé por qué ocurrió en ese sentido teleológico, pero lo que empiezas a ver es lo que esto abre: toda clase de posibilidades, porque hay distintos tipos de enzimas de empalme que empalman en sitios distintos.
Y de pronto ves que, en algunas circunstancias, todo esto se empalma fuera. Todo este material se destruye y solo sacas la proteína A1. Mientras tanto, otra enzima de empalme distinta tira todo esto y tira aquello, y sacas la proteína A2, una proteína completamente distinta. O bien toda esta combinatoria de 1, 2, 1, 3, 2, 3, 1, 2, 3, todo eso, con toda una batería de estas enzimas de empalme.
Mira lo que estabas haciendo aquí. Un solo gen, por tener tres exones, puede generar 2 elevado a 3 menos 1, puede generar siete tipos distintos de proteínas. Y esto dejó a todo el mundo alucinado, porque, entre otras cosas, «¿esto cuenta como un gen?».
¿Esto cuenta como siete genes?». Por eso, cuando buscas «¿cuántos genes tenemos?», siempre dicen algo como 20 000, porque en una circunstancia así sigue habiendo algo de debate: ¿esto debería contar como un gen, como siete, y todo eso?
Y el 75 % de nuestros genes pasan por un empalme así, con el que puedes obtener resultados distintos. Guau. Totalmente increíble en ese sentido. Totalmente increíble en que nos devuelve a nuestro tema del otro día. La secuencia de ADN tiene su gracia, y los cambios en ella son ciertamente interesantes si hay un cambio aquí o allá.
Pero la regulación, las enzimas de empalme —qué enzima de empalme se activa va a determinar qué proteína se fabrica a partir de esto. Y eso puede tener consecuencias obviamente enormes, abriendo todo un universo de lo que regula a las enzimas de empalme. Y ya sabes, ya estamos en marcha. Las enzimas son proteínas. Por lo tanto, hay un gen para la enzima de empalme 1 y un gen para la enzima de empalme 2.
Así que puede que el ambiente haya encendido la enzima de empalme 2. Y como resultado hay un montón de esa enzima por ahí que hace el corte y produce esta. Y en otra circunstancia ambiental es la otra la que se fabrica. Y acabamos de conseguir un nivel completamente nuevo de regulación de cosas derivadas de genes que regulan cómo se procesan otros genes, con el ambiente influyendo en los genes que dan lugar a esto, y en los genes con los que se empieza, y capas de regulación así que se van sumando.
Pero el término que se usa en el campo es que hay toda clase de posibilidades de empalme alternativo. Cortar y pegar de maneras distintas que son combinatorias y generan siete mensajeros proteicos distintos del mismo gen. Y cuáles generas depende de cuáles se hayan activado por señales ambientales. Y verás cosas como que hay este gen llamado pro-opiomelanocortina.
La pro-opiomelanocortina
Y en la hipófisis anterior, las enzimas de empalme lo procesan de una manera concreta para producir tres hormonas distintas. Y en la hipófisis posterior, distintas enzimas de empalme alternativo lo abordan de maneras distintas y cortan por sitios distintos, y producen otras dos hormonas completamente aparte. Tenemos aquí esta capacidad enorme de variabilidad.
Promotores, factores de transcripción y redes
Y lo que empezamos a ver ahora, para complicar un poco más las cosas, es que puedes tener promotores. Puedes tener promotores distintos. No solo tenemos enzimas de empalme que pueden cortar y pegar de maneras distintas: incluso puedes tener promotores que hagan que solo se transcriban A2 y A3. Así que aquí estamos.
Estos son tres genes distintos, A, B y C. Y a estas alturas ya sabes que A probablemente no es una porción continua de ADN. Probablemente está partido en exones, ese tipo de cosas. Pero tenemos A, B y C. Y tenemos que C está bajo el control de este promotor, que se une a este factor de transcripción. B está bajo el control de este factor de transcripción.
Ah, se supone que esto es complementario. Así que este tiene todas las cositas sobresaliendo. Vamos a asegurarnos de que tenemos bien las formas. Así es como es este factor de transcripción y encaja ahí. Y luego en el gen A, el gen A tiene los dos promotores. El gen A podría encenderse por el factor de transcripción 1 o por el factor de transcripción 2: varios promotores en el mismo gen.
Y lo interesante de esto es que estos dos factores de transcripción distintos pueden encender la transcripción del gen durante tiempos distintos y con intensidades distintas. Y todo eso codifica versiones distintas de la proteína que se fabrica. ¿Y a qué nos devuelve eso de hace unos veinte minutos?
A nuestro asunto de la interacción gen-ambiente. ¿Qué queremos decir con eso? Una circunstancia ambiental lleva a la activación del factor de transcripción 1. Otro ambiente hace esto, y los dos hacen que se transcriban más copias de este gen. Hacen que aparezca más proteína. Pero lo que ves es que, por esas diferencias, dos ambientes distintos producirán cantidades distintas de la proteína o quizá versiones ligeramente distintas de la cosa.
Varios promotores son una base de la interacción gen-ambiente. Activar un gen no siempre es lo mismo. Distintos tipos de ambiente activan el mismo gen de maneras distintas. Y vamos a ver toda clase de cosas increíblemente interesantes. Solo como adelanto dramático: vamos a ver un gen que resulta ser muy relevante para la depresión mayor.
Y está bajo el control (cómo no) de varios promotores. Y lo que se ve es que solo uno de los factores de transcripción activa de verdad la transcripción, y este se activa con el estrés, produciendo una proteína que acaba siendo relevante para la depresión. Así que tenemos aquí esta primera amplificación enorme de toda nuestra historia. Tienes varios promotores distintos por delante de un gen concreto.
Tienes distintas rutas por las que el ambiente puede encenderlo. Así que eso es inmensamente asombroso. Y lo que la gente ha visto ya, se me olvida cuál era el artículo, pero creo que vi hace unos años un trabajo en el que habían identificado un gen que tenía más de cien tipos distintos de promotores por delante.
Cien tipos distintos de circunstancias ambientales activarían este gen en distinto grado con un fenotipo distinto. Uala, acabamos de sacar una complejidad enorme de esto. Fíjate en que incrustado en este diagrama hay todo un nivel nuevo de complejidad: este promotor concreto se encuentra en el gen A y en el gen C. Este promotor se encuentra en A y en B, lo que significa que cuando se active este, vas a producir las proteínas A y B.
Cuando se active este otro, produces A y C. ¿A qué acabamos de saltar? A una palabra crítica, muy relevante aquí, en todo esto. La palabra «red» acaba de entrar. Un factor de transcripción encontrará promotores. Muchos genes distintos tendrán el mismo promotor. Y por eso un factor de transcripción no lleva solo a la transcripción de un gen.
Llevará a la transcripción de toda una red de genes. Y otro factor de transcripción distinto, que podría activar el mismo gen, está a la vez activando redes completamente distintas y solapadas de cosas que se activan, lo cual es interesantísimo, porque ahora entramos en un terreno en el que, en vez de qué hace un gen, la pregunta es qué hace toda una red de genes.
NF-kappa B y la inflamación
Hay un gran ejemplo de esto en la gente que estudia la inflamación. Hay un factor de transcripción llamado NF-kappa B, que se activa con toda clase de tipos distintos de daño celular. Y hay un montón de genes distintos con promotores por delante que responden a NF-kappa B. Y lo que pasa cuando se activa es que enciende la expresión de decenas de genes distintos, decenas, docenas, quién sabe cuántos.
Si te vas un fin de semana y miras las revistas el lunes, hay otro gen más que resulta estar regulado. ¿Y qué hacen colectivamente los productos proteicos de todos esos genes? Eso es lo que causa la inflamación. La respuesta inflamatoria está mediada por este único factor de transcripción, y obtienes toda una red de proteínas que producen inflamación porque tienes toda una red del mismo promotor por delante de varios genes distintos.
Estás consiguiendo un cambio masivo y potencialmente rápido haciendo una copia de un gen, y quién sabe en qué derivará con el tiempo, pero puedes hacer el doble de proteína. Pero, aún más fundamental, puedes tener circunstancias ambientales distintas que activen el mismo gen pero con diferencias sutiles en cómo lo hacen, o circunstancias ambientales distintas que activen redes de genes completamente distintas.
Una amplificación enorme aquí de: uy, ¿qué pasa cuando activas este factor de transcripción? Consecuencias enormes. Frente a cuando haces esto otro, aquí es donde tienes toda clase de redes que se solapan parcialmente. Uala. Así que ¿qué pasa si tienes una mutación en cualquiera de estos jugadores?
Mutaciones que amplifican
En cualquiera de ellos. Una mutación en un exón, una mutación en un promotor, una mutación en el gen de un factor de transcripción. Y cada una de ellas va a amplificar potencialmente con consecuencias enormemente amplias. Así que tienes una mutación en un exón dado y potencialmente ya estás fabricando una versión nueva de cuatro de estas proteínas distintas.
¿Qué es? Esta sola, una, dos, tres, cuatro proteínas distintas. Y uala, una sola mutación. Y ya has cambiado la función de cuatro proteínas distintas. Y estas son las mutaciones aburridas de libro de texto del otro día. Una puntual, una deleción, una inserción: no tiene que ser una mutación sofisticada, pero estando en un exón concreto, va a afectar a un subconjunto de las proteínas que están bajo el control de este gen.
Así que consigues una mutación, de pronto en los exones, y tienes un panorama radicalmente distinto de cuáles son los productos proteicos. Las cosas pueden cambiar drásticamente porque un montón de proteínas funcionan de otra manera, en vez de la imagen gradualista del otro día: «Vale, este gen ahora fabrica una proteína que tiene un poco más de esto o un poco menos de aquello». Y aquí vemos una de las mutaciones clásicas de libro de texto amplificando, y las consecuencias de este segundo terreno de mutaciones.
Ahora tienes una mutación en un promotor, de modo que la encienden circunstancias ambientales distintas. El producto de este gen forma ahora parte de una red completamente distinta de aquella en la que estaba antes. Uala, eso amplifica muchísimo. Y más adelante vamos a mirar dos especies de topillos. Vamos a mirarlas con mucho detalle.
Dos topillos, dos sistemas sociales
Y una especie es el topillo de montaña, y otra especie es el topillo de la pradera. Y están muy emparentados. Y esperarías que tuvieran sistemas sociales bastante parecidos, pero no. Uno de ellos es una especie de emparejamiento. El otro es una especie de torneo. Y la gente empezó a averiguar la diferencia. Y la diferencia venía de los machos: ¿se quedan después de aparearse o no?
¿O salen por patas y no se les vuelve a ver? Tiene que ver con la hormona vasopresina, y con lo que hace en el cerebro de los machos de topillo de la pradera frente a los de montaña. Así que todo el mundo se emociona diciendo: «¡Vamos a sacar la secuencia del gen de la vasopresina!». Y: «Te apuesto a que va a ser distinta en el topillo de la pradera y en el de montaña». Y era idéntica, exactamente el mismo gen.
Uala, eso sí que es confuso. Y al final la gente averiguó cuál era la diferencia en las secuencias de ADN: lo relevante no era el gen de la vasopresina, sino el gen del receptor de la vasopresina. Ajá, vale, así que ahí está la cosa: el topillo de montaña y el topillo de la pradera tienen una diferencia en el promotor, una diferencia minúscula, y así se obtiene algo muy interesante.
Cuando se une la vasopresina, activa las neuronas de ahí. ¿Dónde están esas neuronas? En el sistema de recompensa de la dopamina. Ajá. ¿Qué ayuda a explicar entonces? Ya sabes, eres un macho de topillo polígamo y tienes el sistema habitual, que incluye no tener receptores de vasopresina en esa área de recompensa. Así que te apareas y segregas vasopresina por las razones que sean, hace lo suyo, y luego sigues tu camino y no se sabe más de ti.
Pero si has tenido una mutación tal que el lugar donde se expresa esta proteína, y de pronto tienes este receptor en las vías de recompensa del cerebro, el macho se aparea y resulta superduper gratificante. Así que se queda y lo hace otra vez y otra vez. Y acabas de inventar una versión del emparejamiento.
Acabas de inventar que aparearse es más placentero para los machos emparejados que para los polígamos. ¿Y cómo es eso? Porque el emparejado tiene receptores de vasopresina en la parte del cerebro que es el área de recompensa. ¿De dónde vino esa diferencia?
No porque el gen sea distinto, sino por una diferencia en el promotor. Distinta en las redes de expresión en esta parte del cerebro frente a aquella. Y ya oiremos hablar de uno de los estudios más asombrosos de todos los tiempos, en el que hicieron un poco de chapuza molecular con los genes de estos topillos y le metieron un promotor del gen del receptor de vasopresina de emparejamiento a una de las especies o subespecies de topillo polígamo.
Y lo que hiciste fue convertirlos de polígamos en monógamos. Y eso, claro, plantea inmediatamente la pregunta de si debería etiquetarse como terapia génica, como una manera de curar la poligamia.
O... pero en cualquier caso, eso fue totalmente una única mutación produciendo un tipo distinto de promotor, y obtienes dos especies con sistemas de apareamiento totalmente distintos. Y así obtienes lo que resultaron ser dos especies distintas. Acabas de tener un salto importante, así. Vemos consecuencias enormes cuando hay una mutación en un exón concreto.
Magnificado, amplificado, «amplificadores» es la palabra que sale una y otra vez aquí. Cuando tienes una mutación en un promotor, vas a tener efectos amplificados. Ahora va a formar parte de una red distinta. ¿O qué hay de aquel hecho del otro día?
Los factores de transcripción son proteínas. Así que hay genes de factores de transcripción. ¿Y si hay una mutación en el gen del factor de transcripción, o en uno de sus exones, o en uno de sus promotores? Y este factor de transcripción va a ser ahora otro distinto, y los genes bajo su control van a formar parte de una red completamente distinta.
Así que esto también amplifica. Y tenemos un cuarto terreno de esto, que son las enzimas de empalme. Son proteínas, y por tanto hay genes de enzimas de empalme para todos los tipos posibles. Y tienes una mutación en el gen de la enzima de empalme número uno o en su promotor, y ahora tienes un recorte completamente distinto y un cosido alternativo de las piezas.
Lo que tenemos aquí es una capacidad enorme de expandir una mutación minúscula, clásica de libro de texto, pequeñita, puntual, una inserción o una deleción. Puedes simplemente borrar un par de bases, y eso es esta cosita diminuta que amplifica como loca y cambia redes enteras de expresión génica. Y como acabamos de ver con los topillos, esto puede tener la suficiente relevancia como para causar especiación, porque el topillo de montaña y el topillo de la pradera tienen genomas casi idénticos.
Solo se diferencian aquí o allá, en unos pocos puntos, como el promotor del gen del receptor de la vasopresina. Consecuencias enormes. Y ya hemos visto una versión de la evidencia de esto. Señalamos el otro día que, cuando miras, ya sabes, a unos cuantos chimpancés, tenemos el 98 y medio por ciento de nuestro ADN en común, son idénticos, todo eso.
Así que ¿cuáles son las diferencias? Y cuando miras los genes que son distintos entre humanos y chimpancés, un porcentaje desproporcionado de ellos codifica factores de transcripción. En otras palabras, pequeñas diferencias mínimas entre nosotros y los chimpancés —que afectan solo a como un uno y medio por ciento de nuestro ADN— tienen grandes consecuencias amplificadoras: la capacidad de hacer redes nuevas.
Cláusulas si-entonces
Así que ¿cómo podría verse esto ahora a nuestro nivel evolutivo? Porque lo que estamos introduciendo ahora, cuando cambias una red, es que cambias una cláusula si-entonces. Si y solo si está pasando esto en el ambiente, activo este factor de transcripción y, como resultado, se fabrican estas proteínas con esta consecuencia. Y potencialmente, gracias a una de esas mutaciones clásicas amplificadoras en uno de los puntos clave, amplificas, creas cláusulas si-entonces nuevas.
Veamos algunos ejemplos de esto. Y muchos de ellos giran en torno a efectos hormonales. Bien, hormonas esteroideas. No os asustéis con esto si no tenéis base de endocrinología. La sección de puesta al día no os va a poner al día. Esto es solo un ejemplo, pero muy chulo. Así que, hormonas esteroideas: estrógeno, progesterona, testosterona, glucocorticoides, aldosterona, toda una familia de estas, toda una familia con historias de duplicaciones génicas.
Y así es como empezaste a tener vías distintas. Así que tienes un montón de hormonas esteroideas distintas, y estructuralmente son muy parecidas, y toda esta familia. Y más te vale ser muy, muy sutil con cómo manejas estas moléculas estructuralmente parecidas, porque si una de ellas es el estrógeno y otra es la testosterona, no quieres confundirlas.
Quieres ser muy cuidadoso al distinguirlas. Así que ahora miras los receptores de las hormonas esteroideas. Y cuando ves su construcción, esto era un tema candentísimo en los noventa. Hay, entre comillas, una «construcción modular» de los receptores de hormonas esteroideas. ¿Qué quiero decir con modular?
Cada receptor de hormona esteroidea tiene dos partes. Tienes el dominio de unión a la hormona (dominio de unión a la hormona). ¿Y qué pasa cuando un receptor de hormona esteroidea se une a su hormona? Cambia de forma y se convierte en un factor de transcripción. Cambia de forma. Revela un sitio de unión que encaja en un promotor. Estas hormonas tienen sus efectos actuando sobre receptores que, si y solo si están ocupados, sufren un cambio conformacional y ahora se convierten en un factor de transcripción que encaja aquí y controla eventos de transcripción.
Así que ¿qué tiene de modular este receptor? Está el dominio de unión a la hormona y el dominio de unión al ADN. Y ese es un gen muy exónico el que codifica eso, y toda una serie de exones distintos que codifican típicamente esta parte de esta molécula, y otros que codifican aquella parte. Hay módulos distintos, y codifican el dominio de unión a la hormona y el dominio de unión al ADN.
Así que ahora puedes ver lo que esto introduce: la posibilidad de nuestras mutaciones amplificadoras. Supongamos que tienes una red de interacción gen-ambiente y va así. Eres algún roedor del desierto o algo parecido, y tienes toda una red que, cuando hace mucho sequía o durante la estación seca (y en la estación seca hay poca agua y no llueve), y tienes toda clase de medios por los que tu cuerpo detecta esto.
Y lo que pasa es que ahí abajo, en tus riñones, cuando está seco, cuando no hay mucha agua, esto activa un factor de transcripción que hace algo u otra cosa en tus riñones, y retienes más agua. Y hurra, ahora es menos probable que te deseques como rata del desierto. Estupendo. Supongamos que hay una mutación tal que el que era el sitio de unión a la hormona de una hormona ahora queda acoplado al módulo de un sitio de unión al ADN de otra.
Tenemos una circunstancia distinta que activará el mismo gen, o tenemos la misma circunstancia activando genes distintos. Y en este caso, supongamos que se hace malabares con todos nuestros mecanismos de gran amplificación. Y ahora tienes uno en el que, cuando está seco, esa señal ambiental, entre otras cosas, también hace que ovules.
¿Qué acabas de inventar? Obviamente, lo que acabas de inventar: la cópula estacional. Eres alguna especie, y hay una estación seca y una estación húmeda. ¿Por qué quieres aparearte durante la estación seca? Porque estás pariendo durante la estación húmeda. Tus crías tienen muchas más probabilidades de sobrevivir. Esto es un invento increíble, porque si en cambio ovulas en cualquier momento y, como resultado, estás pariendo crías en plena estación seca, las estás pariendo en el peor momento posible.
Hay muchas menos probabilidades de que tu descendencia sobreviva. De pronto la cópula estacional es un gran invento, y está construida sobre uno de nuestros apaños modulares macroamplificadores. De manera que la forma en que tu riñón sabía si estaba seco y retenía agua ahora la tienen tus trompas de Falopio, tus ovarios o lo que sea, que saben que si está seco hay que poner en marcha allí la maquinaria para aparearse, porque así tendrás una cría durante su estación húmeda.
Y esa es una vía posible por la que consigues especiación en distintas épocas del año en las que hay apareamiento. Otra posible cláusula si-entonces. En este caso, esto sale directamente de la clase del lunes. Lo que sea que funciona en nuestro sistema aquí, donde puedes reconocer: «Este es un hermano». Eso está muy bien. Y tú, vale, vamos a darle la vuelta a esto.
«Este es mi hermano». Lo reconoces, y eso activa algún factor de transcripción que, como resultado, activa toda una serie de vías en tu cerebro en las que dices: «Apáreate con él». Puaj. Los quiero con locura, pero los quiero como a un hermano, porque son hermanos. No me voy a aparear con ellos.
Obtienes bases mecanísticas de la evitación del incesto. Y gracias a que algo se ha puesto patas arriba y de pronto hay una combinación nueva de partes distintas de genes distintos, haciendo malabares con exones o con qué exones están bajo el control de qué promotores. De pronto tienes algo añadido. Uy, si recibo la señal ambiental que activa mi factor de transcripción de «este es mi hermano», y de pronto también está encendiendo el gen de la cooperación.
El gen... el gen, sabemos que está encendiendo una red, encendiendo una red modulada por el ambiente de maneras distintas, bla, bla, bla. Pero de pronto lo que tienes es algo así como selección de parentesco. De pronto tienes un gran mecanismo para ella: si recibo todas estas señales de que este es mi hermano, sé más cooperativo con él.
Y podemos inventarnos una vía completamente hipotética entre ver u oler a tu hermano y lo que eso hace en el cerebro, y que enciende estos genes que tienen algo que ver con ser amable y cooperativo, o quién sabe. Ves cómo se cambia una cláusula si-entonces. Otro ejemplo. La progesterona. La progesterona es una hormona esteroidea.
Así que funciona de esta manera. Tiene un receptor modular con un dominio de unión a la hormona y un dominio de unión al ADN, que se une a un promotor, todo eso. Y la progesterona es progestacional. Lo que hace es mediar toda clase de aspectos de la reproducción femenina. Lo más próximo, por así decirlo, es que hace que se engrose la pared del útero.
Así que tienes una cláusula si-entonces incorporada, que es: si hay mucha progesterona alrededor porque es un momento concreto del ciclo o lo que sea, siguiendo la regla que sea de cómo el ambiente activa esta hormona. Tienes esta regla: empiezas a engrosar las paredes de tu útero en preparación, por si durante la ovulación se fecunda un óvulo y puede implantarse.
Si eso no pasa, tienes la regla y se desprenden esas células. Bien. Así que tenemos esta cláusula si-entonces. Si algo acaba de provocar que se segregue mucha progesterona, quizá alguna señal del sistema endocrino que indica que estás en la fase folicular, entonces engrosa las paredes de tu útero.
Y luego tenemos que ocurre una de nuestras cosas mutacionales macroamplificadoras, y de pronto la progesterona forma parte de una red distinta. La progesterona, además de formar parte de esta red de cláusulas si-entonces, supongamos que ahora hace algo en el cerebro que reduce la ansiedad. Vale, eso está bien. ¿Y es eso realmente así?
Progesterona y el receptor de GABA
Sí, la progesterona tiene efectos antiansiedad, y hay muchas pruebas. Ya llegaremos a esto: que parte de las contribuciones a los cambios de humor perimenstruales se deben a que vienen justo después de una gran caída de los niveles de progesterona. Hay algunas pruebas de que la depresión posparto está en parte impulsada por la enorme caída de progesterona en ese momento. La progesterona tiene algunos efectos antiansiedad en el cerebro.
Y la gente fue y lo averiguó. Todo esto es un sistema de neurotransmisores. Esto son minucias. Ignóralo si estás aguantando a duras penas. Pero solo para la gente a la que le importa esto: este es un receptor del neurotransmisor GABA. Se une al GABA y hace algo u otra cosa en la neurona (a quién le importa el qué).
Y lo que la gente descubrió entonces es que en un lado había un bolsillo diminuto aquí que une progesterona y que de alguna manera evolucionó en el camino, y nos tropezamos con él, y de pronto esta parte del receptor de GABA. El GABA es un neurotransmisor muy inhibidor. Calma el sistema nervioso. El GABA tiene efectos antiansiedad. Ya sabes, las benzodiazepinas, los tranquilizantes, funcionan a través del sistema GABA.
Pero ahora, gracias a una de estas cositas mutacionales, en algún punto del camino pasó algo en el gen que codifica el receptor de GABA, y de pronto había una parte de él ahí. Así que ahora la proteína puede unirse a la progesterona. Acabamos de cambiar nuestra cláusula si-entonces. Si hay mucha progesterona alrededor, no solo engrosas las paredes de tu útero y sigues haciendo toda clase de cosas así durante el embarazo, sino que ahora tienes esta hormona con efectos antiansiedad.
La evolución de la regulación
Acabas de mezclar y combinar y hacer malabares con las cosas, y salen cláusulas si-entonces completamente nuevas. Y una manera de traducir nuestras cláusulas si-entonces a lo que teníamos hace dos días. Lo que cambia una cláusula si-entonces es una vía de regulación. La evolución de la regulación importa más que la evolución de los propios genes.
Y aquí vemos de entrada un mecanismo por el que podrías especiar inventando la cópula estacional o algo por el estilo, donde puedes conseguir cambios dramáticos. Y esto se puede ver incluso de una manera experimental. Y esto es trabajo que hizo mi laboratorio hace algunos años. Volvemos a los receptores de hormonas esteroideas.
El receptor quimérico del laboratorio
Así que tenemos el receptor de estrógeno, que tiene un dominio de unión a la hormona (atentos, que uso este imán). Una hormona que se une al estrógeno. Y una vez se une al estrógeno, está el dominio de unión al ADN, que sufre un cambio conformacional y revela un promotor. Así que podría encajar aquí. Mientras tanto, a cuatro condados de distancia, tenemos una hormona esteroidea distinta, los glucocorticoides.
Los glucocorticoides se segregan durante el estrés. Así que tienes tu dominio de unión a la hormona glucocorticoides en el receptor de glucocorticoides, y entra y (de paso borra la flecha. Ya veo). Y tiene su dominio de unión al ADN, que se une a un promotor completamente distinto. Y por simplificar las cosas (como no te puedes imaginar), activar el estrógeno activa la expresión de genes relacionados con fabricar estrógeno.
En realidad no es el estrógeno. Son las enzimas que fabrican estrógeno. Esto tiene resultados buenos, y tú estás contento. Activa la vía de los glucocorticoides, ¿vale? Y obtienes resultados malos. En toda clase de terrenos. Los glucocorticoides aumentan la ansiedad, el riesgo de depresión. El estrógeno tiende a tener el efecto contrario. El estrógeno mejora toda clase de aspectos del aprendizaje y la memoria.
Los glucocorticoides hacen lo contrario en muchos terrenos, pero vamos a centrarnos en un terreno concreto. El estrógeno hace que fabriques muchas más de estas cosas tan útiles llamadas antioxidantes en el cerebro, lo que te dice que toda clase de genes relacionados con antioxidantes están bajo el control del estrógeno mediante un promotor sensible al estrógeno por delante.
Y mientras tanto, los glucocorticoides en el cerebro reducen la transcripción de antioxidantes. ¿Cuándo quieres tener muchos antioxidantes en el cerebro? Cuando acabas de sufrir algo como un ictus, que genera un montón de radicales de oxígeno, y de verdad quieres tener muchos antioxidantes a bordo. Y lo que se ve es que el estrógeno protege frente al daño oxidativo después de un ictus.
Los glucocorticoides empeoran las cosas porque suprimen la expresión de los genes que fabrican algo que te va a defender de esos radicales de oxígeno, los antioxidantes. Así que el estrógeno es justo lo que quieres tener en la sangre después de un ictus. Los glucocorticoides son lo último que querrías en el mundo. Y aquí hay un problema con esto, y es que un ictus es bastante estresante.
Te llega alguien que acaba de sufrir un ictus o un paro cardiaco o toda clase de desastres neurológicos distintos, y esos desencadenan algunos de los niveles más altos de hormonas glucocorticoides del estrés que vas a tener nunca en el cuerpo. Jesús, el peor momento posible: estás segregando una hormona que está estropeando nuestras defensas contra los radicales de oxígeno. Así que lo que hizo mi laboratorio fue intentar acelerar la evolución: fabricamos un receptor de hormona esteroidea quimérico, artificial, haciendo chapuzas con un gen y mezclando y combinando exactamente por estas líneas.
De manera que ahora teníamos un receptor de hormona esteroidea nuevo que une glucocorticoides porque tiene el dominio de unión a la hormona del receptor de glucocorticoides y el dominio de unión al ADN del receptor de estrógeno. ¿Y cuál era la esperanza?
Que este gen de receptor nuevo que acabábamos de inventar fabricara un receptor que, en momentos de estrés, activara genes protectores del estrógeno. Momentos de estrés simbolizados aquí por todas estas moléculas de glucocorticoides. Acabamos de diseñar la respuesta de estrés del cerebro para que sea útil en vez de dañina. Lo que pudimos demostrar es que esto protegía más neuronas y más antioxidantes.
Y también mejoró el aprendizaje y la memoria en estos animales durante el estrés. Porque en vez de que los glucocorticoides estropearan la cognición, obtenías protección estrogénica gratis. Todo eso. Esta es una versión artificial de un cambio macroevolutivo. Mezclas y combinas piezas distintas y de pronto tienes una red muy distinta. Esta es ahora una red en la que el estrés te vuelve menos ansioso en vez de más; en la que el estrés te hace más probable tener una memoria intacta mientras otros simplemente se aprovechan de esto.
Así que una versión muy artificial de evolución acelerada. ¿Y cuál acaba siendo el inconveniente de esto? Acabamos de ver todas estas maneras en las que una pequeña mutación puntual en el gen de un factor de transcripción, o en un promotor de esto, y tienes consecuencias enormes, y cambia redes enteras, e inventas redes completamente nuevas bajo el control de este factor de transcripción.
¿Cuáles son las probabilidades de que esto vaya a producir algo útil? ¿Algo que de verdad sea ventajoso? Lo que acabas de hacer es, ¿qué acabas de hacer? Acabas de mezclar y combinar como las frases de apertura de 14 novelas distintas, de modo que ahora son como... ¿cuáles son las probabilidades de que salga de esto algo interesante, útil y coherente?
Muy bajas, porque, como vimos el otro día, ve a hacer una mutación puntual, una simple, en un solo gen, y estás cambiando la probabilidad de tener TDAH o tu posición en el espectro autista, o simplemente una pequeña mutación clásica. Ahora estás cambiando redes enteras que antes no existían. ¿Cuáles son las probabilidades de que eso resulte ventajoso?
Realmente, realmente bajas. En otras palabras, lo que estás viendo es que la mayoría de las veces estos mecanismos de cambio macroevolutivo son un desastre y la selección los elimina, y por eso las cosas siguen igual. Las cosas permanecen estáticas. Este es un mecanismo para largos periodos de estasis en ciertas propiedades, porque, mira, tiras el dado y sale alguna cosa mutacional aleatoria, y las probabilidades de que ahora de pronto tengas la red más útil del mundo que a nadie se le haya ocurrido son realmente, realmente escasas.
Cuellos de botella selectivos
La mayoría de las veces esto son desastres. La mayoría de las veces hay estasis. ¿Cuándo aparecen de pronto esos cambios rápidos que son beneficiosos? Algo que los biólogos de poblaciones llaman cuellos de botella selectivos. Ha pasado algo. Ha entrado en erupción un volcán. Hay un asteroide. Hay un cambio en la temperatura del agua de ahí. Pasa algo que es un desastre y mata al 99 % de los individuos de una población.
Y resulta que los únicos que sobreviven, o el 1 % que sobrevive, acaban de tropezarse con una red completamente nueva, y mira tú por dónde, ¿cuáles son las probabilidades de que esto resultara esencial para sobrevivir a esta circunstancia nueva?
Tienes un cuello de botella selectivo, y solo sobrevive un subconjunto pequeño por algo genéticamente único en ellos, y ahora todos descienden de eso. Y la mejor prueba es que los humanos pasamos por un cuello de botella evolutivo, un cuello de botella selectivo. Ay, no me acuerdo de las cifras. Hace 200 000 años o algo así, y tampoco me acuerdo de este número, pero llegamos a ser unos 5000 humanos después de algún cuello de botella selectivo, y todos somos descendientes de eso, y estuvimos a un paso de extinguirnos.
Esas son las circunstancias en las que lo que normalmente es desastroso, y que por eso mantiene la estasis, puede en cambio quedar fijado de golpe en circunstancias extraordinarias, o sea: de vez en cuando. Bien. Así que ahora vemos estos mecanismos moleculares del otro día para el gradualismo, para los saltos dramáticos, todo eso. ¿Y qué aspecto tiene esto de verdad en el mundo ahí fuera?
¿Se ve alguna vez de verdad la evidencia de que la evolución está pasando ante nuestros ojos? Y cuando la vemos, ¿es gradualista o hay cambios dramáticos? Y por definición es muy difícil ver cambios evolutivos graduales, porque no quieres pasarte, ya sabes, 400 000 años haciendo tu tesis doctoral, esperando a ver si tus helechos se convierten en una especie nueva.
El gradualismo, por definición, es lento. Pero hay toda clase de ejemplos de cambio evolutivo rápido. Rápido no solo desde el punto de vista de estos paleontólogos de caracoles, sino rápido incluso en nuestros términos, a lo largo de unas pocas generaciones. Un ejemplo: los famosos zorros siberianos, que es una de las historias más asombrosas que hay.
Los zorros plateados de Novosibirsk
Había un genetista ruso, Belyaev, que en 1960 hizo este estudio en el que consiguió tener, tenía algo así como toda una granja de zorros plateados. Y la gente hacía mucho de eso, criaba muchos de estos para la industria peletera del zorro, algo horrible, matarlos para eso. Y él decidió hacer un experimento.
Cogió una de estas poblaciones de zorros plateados en cautividad y controló su apareamiento. Hizo selección artificial sobre ellos. Simplemente iba y miraba: «Te acercas a este zorro en concreto, ¿se te escapa corriendo porque eres un humano que da miedo?». Vamos a buscar a los pocos que no parecen tan asustadizos con los humanos.
Vamos a criarlos, y luego vamos a criar de su descendencia a los que eran menos asustadizos con los humanos. Vamos a criarlos selectivamente. Criarlos. Y lo que demostraron es que a lo largo de 35 generaciones convertiste a estos zorros plateados en estos zorritos domesticados y adorables, que te lamían la cara encantados y te saltaban a los brazos.
Movían la cola. Los zorros no mueven la cola, pero a lo largo de la selección empezaron a moverla. Esto era básicamente domesticar artificialmente una especie en 35 generaciones. Asombroso del todo. Y esas fotos de esos zorros plateados domesticados son tan monos. Otra cosa interesante pasó en el curso de esto.
Estás seleccionando estos zorros solo por rasgos de comportamiento. Son menos asustadizos con los humanos. Al final estás seleccionando a los que son especialmente curiosos, lo que sea, más afiliativos. Y, cosa rara, desde luego, estás seleccionando rasgos de comportamiento para que se conviertan en mascotas domesticadas. Curiosamente, hubo otros cambios en estos zorros: a lo largo de estas generaciones criados por un rasgo de comportamiento, lo que empezó a pasar es que desarrollaron una musculatura distinta en la cola, para poder moverla.
Sus hocicos empezaron a acortarse. Sus orejas se hicieron más pequeñas y redondeadas. Sus frentes se volvieron más redondeadas y esas cosas. ¿Qué estaban haciendo? Se estaban volviendo más monos. Se estaban volviendo más monos. Estaban desarrollando atributos monos que los hacían aún más adorables como especie doméstica y aún más probable que quisieras invertir los fondos de tu beca en pienso para tu zorro domesticado.
Neotenia: los perros son lobos bebé
Su aspecto cambió. Y lo que la gente empezó a comprender es que el mecanismo de esto es que neotenizaron. Se volvieron más infantiles. Se volvieron más infantiles en su comportamiento y en su aspecto, que es exactamente lo que pasó con la domesticación de los perros. Los perros son lobos bebé. Fue para lo que se los crió en este proceso de codomesticación por el que los perros y nosotros nos domesticamos mutuamente.
Pero lo que pasó ahí fue que, además de seleccionar rasgos de comportamiento, para lo que estabas seleccionando a tu perro era para que, por muy mayor que sea, se comporte como un lobezno. Es superafiliativo y no es agresivo, y cree que eres su madre. Y por eso es tu fiel perro que se queda a tu lado, el que se sentará junto a tu tumba durante décadas después de que te vayas.
De lo que va la domesticación, especie tras especie, es de criar rasgos neoténicos infantiles, comportamientos infantiles, aspecto infantil: hociquitos cortos y orejitas monos y todo eso, de lo que oiremos hablar en las clases de etología, y un cerebro menos desarrollado. Los perros tienen el cerebro más pequeño que los lobos. No son tan listos como los lobos. Parte de lo que hizo falta para convertir a un perro en un perro fue hacer que se comportara como un lobo bebé no muy espabilado.
Y así, lo que estaba pasando en lo que ahora se ha llamado la «hipótesis de la domesticación» es que, en el proceso de 35 generaciones criando a estos zorros plateados para que se comportaran como mascotas domesticadas, empezaron a parecerse también a mascotas domesticadas. Empezaron a parecerse a bebés. Y antes de que te des cuenta son tan monos que quieres gritar, quieres pellizcarles los mofletes, todo ese tipo de cosas.
Y como adelanto, el ejemplo del perro, de la domesticación del perro, de convertir a los perros en esencia en lobos bebé de comportamiento: cuando estás ahí sentado, tú, como muestran los estudios, si eres una mujer, tienes a tu perro querido, y os miráis a los ojos. Los dos segregáis oxitocina, una hormona que tiene que ver con el vínculo madre-cría. Y como se muestra en el estudio, que ya miraremos con más detalle, si subes los niveles de oxitocina en el humano o en el perro, se miran a los ojos durante más tiempo.
Todo este proceso de domesticación consiste en domesticar animales salvajes hasta que parezcan, actúen, sientan y piensen como bebés, de una manera que hace que tú parezcas, actúes y pienses como su madre, sea cual sea el sexo que tengas. Así que lo más importante de todo esto es que se hizo en 35 generaciones. Evolución increíblemente rápida para estos rasgos. Así que lo que retomaremos después de la semana que viene son más ejemplos de evolución superrápida en especies animales, también en la nuestra.
Y luego miraremos, a la inversa, ejemplos de evolución gradualista que ha ocurrido en tiempo real, donde podemos verla. Y después, cómo reconciliamos, cómo nos ponemos a reconciliar estas dos versiones distintas, estos dos terrenos distintos, en los que tienes cambios mutacionales y así una proteína funciona un dos y medio por ciento mejor o peor que antes, frente a cosas como estas, donde cambias redes enteras y generas especies nuevas de la noche a la mañana.
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Genética molecular · 47 fuentes
Clase 05 · Los interruptores, no los genes · 20 fuentes
- 05Weaver, I. C. G.; Cervoni, N.; Champagne, F. A.; D'Alessio, A. C.; Sharma, S.; Seckl, J. R.; Dymov, S.; Szyf, M.; Meaney, M. J. (la clase solo nombra a Meaney) Epigenetic programming by maternal behavior. Nature Neuroscience 7(8): 847-854 2004. enlaceEn ratas, las madres que lamen y acicalan mucho a sus crías, y las amamantan con la espalda arqueada, cambian el epigenoma de la descendencia en el promotor del gen del receptor de glucocorticoides del hipocampo: la cromatina se abre, se quita un tapón y el gen queda más activo. De adultas, esas crías tienen más receptor, una respuesta de estrés más moderada y mejor aprendizaje bajo estrés. El cruce de crías demuestra que la transmisión no es genómica. La clase lo llama «un estudio de hace 30 años»: el artículo es de 2004.
- 05atribuido en clase a Stephen Suomi (NIH) Sin artículo localizado: la clase atribuye a Stephen Suomi (NIH) cambios epigenéticos en 4.000 genes del cerebro de crías de macaco según el estilo de maternidad. . enlaceNo se ha localizado ningún trabajo con una cifra de 4.000 genes para el estilo materno en macacos, así que la cifra queda sin fuente. Lo más cercano verificado es un estudio de H3K4me3 por ChIP-seq en hipocampo de macacos criados en grupo, donde la mayoría de los resultados no sobrevivía a la corrección por comparaciones múltiples: la literatura accesible es mucho más modesta que el número que da la clase. El enlace es ese trabajo próximo, no el estudio de la clase.
- 05King, M.-C.; Wilson, A. C. Evolution at Two Levels in Humans and Chimpanzees. Science 1975. enlaceLas macromoléculas de humanos y chimpancés son tan parecidas que las diferencias biológicas entre las especies se explican mejor por mutaciones que afectan a la regulación de los genes —sustituciones en promotores y operadores que cambian la producción, no la secuencia de aminoácidos— que por cambios en las proteínas. Es la idea que la clase atribuye a Allan Wilson: lo interesante de la evolución molecular son los elementos reguladores y los factores de transcripción. La clase no nombra el artículo; el mapeo a este trabajo es nuestro.
- 05Lai, C. S. L.; Fisher, S. E.; Hurst, J. A.; Vargha-Khadem, F.; Monaco, A. P. A forkhead-domain gene is mutated in a severe speech and language disorder. Nature 413: 519-523 2001. enlaceEn la familia KE, de tres generaciones, una mutación puntual heterocigota en el dominio forkhead de FOXP2 cosegrega con un trastorno grave del habla y del lenguaje; otra persona sin relación tiene FOXP2 interrumpido por una translocación. FOXP2 es un factor de transcripción y parecen hacer falta dos copias funcionales para el lenguaje hablado normal. La clase no nombra ni a la familia ni a los autores, y describe el cuadro como dificultades de expresión a las que después se sumaron problemas de comprensión.
- 05Enard, W. et al. (grupo de Leipzig) Molecular evolution of FOXP2, a gene involved in speech and language. Nature 418(6900): 869-872 2002. enlaceEl FOXP2 humano presenta cambios en la secuencia de aminoácidos y un patrón de polimorfismo de nucleótidos que «sugiere con fuerza» que el gen fue objeto de selección durante la evolución humana reciente; se secuenció el ADN complementario en chimpancé, gorila, orangután, macaco y ratón. Sobre este resultado se construyó la idea de que el FOXP2 era el ejemplo más dramático de selección positiva. La broma de los sonetos que añade la clase es suya, no del artículo.
- 05Atkinson, E. G. et al. No Evidence for Recent Selection at FOXP2 among Diverse Human Populations. Cell 2018. enlaceEl reanálisis de FOXP2 en cientos de genomas distribuidos por todo el mundo no encuentra pruebas de selección positiva ni balanceadora reciente: la señal original se debía a la composición de la muestra. Es exactamente lo que la clase cuenta sobre los estudios señeros y sus muestras desequilibradas. El artículo añade un argumento que la clase no menciona: las dos sustituciones humanas también están presentes en homininos arcaicos, lo que también choca con un barrido selectivo reciente.
- 05sin autor: recuento compilado, la clase lo da desde la diapositiva Recuento de sustituciones de aminoácidos en FOXP2 (humano frente a pinzón cebra, rata, chimpancé y neandertal): dato de diapositiva, sin fuente citada en clase. bibliografía de FOXP2 (Enard et al. 2002; Krause et al. 2007). enlaceCifras publicadas: siete sustituciones separan el FOXP2 humano del pinzón cebra, tres del ratón y dos del chimpancé, y de los dos cambios humano-chimpancé solo uno es exclusivo de humanos. Dos problemas en el recuento de la clase: el comparador publicado para el roedor es el ratón, no la rata —las secuencias humanas, de ratón y de rata dan tres sustituciones frente al ratón y cuatro con huecos frente a la rata—, y «uno y medio de los neandertales» no aparece en ninguna fuente publicada. Las cifras de 7 y 2 sí cuadran. Véase el defecto D2.
- 05Krause, J.; Lalueza-Fox, C.; Orlando, L. et al. (incl. Enard, W.; Green, R. E.) The Derived FOXP2 Variant of Modern Humans Was Shared with Neandertals. Current Biology 17(21): 1908-1912 2007. enlaceLos neandertales comparten con los humanos modernos las dos sustituciones derivadas de FOXP2 y llevan el haplotipo humano moderno, de modo que el barrido selectivo es anterior al ancestro común de ambas poblaciones y contradice la datación reciente deducida de la diversidad humana actual. En las posiciones que nos separan del chimpancé, el FOXP2 neandertal es idéntico al humano moderno: el «uno y medio» de la clase no es una cifra publicada. El fondo del argumento de la clase —que el cambio es más antiguo que el barrido humano— sí se sostiene.
- 05Green, R. E. et al. (Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva y colaboradores) A Draft Sequence of the Neandertal Genome. Science 328(5979): 710-722 2010. enlaceGenoma neandertal de borrador a partir de tres individuos de la cueva de Vindija (Croacia): las poblaciones actuales no africanas comparten más variantes con los neandertales que las africanas, lo que se explica de forma más parsimoniosa por un pequeño flujo génico hacia los ancestros no africanos. La horquilla que se cita habitualmente es del 1 al 4 % de ADN neandertal en no africanos, así que el «cuatro por ciento» de la clase está en el extremo alto y no es específico de Europa. Véase el defecto D3.
- 05Lalueza-Fox, C.; Römpler, H.; Caramelli, D. et al. A Melanocortin 1 Receptor Allele Suggests Varying Pigmentation Among Neanderthals. Science 318(5855): 1453-1455 2007. enlaceUn fragmento del gen MC1R secuenciado en dos restos neandertales lleva una variante que no aparece en unos 3.700 humanos modernos y que reduce la actividad del receptor hasta un nivel que altera el color del pelo o de la piel. El artículo sostiene, por tanto, que los neandertales variaban en pigmentación y que las variantes inactivas aparecieron de forma independiente en neandertales y humanos modernos. La vía que da la clase —alelos de pigmentación que entran en el genoma humano por cruzamiento— no es lo que dice este trabajo. Véase el defecto D4.
- 05Guo, J.; O'Brien, D. P.; Mhlanga-Mutangadura, T.; Olby, N. J.; Taylor, J. F.; Schnabel, R. D.; Katz, M. L.; Johnson, G. S. A rare homozygous MFSD8 single-base-pair deletion and frameshift in the whole genome sequence of a Chinese Crested dog with neuronal ceroid lipofuscinosis. BMC Veterinary Research 10 (artículo 960) 2015. enlaceLa secuenciación del genoma completo de un crestado chino afectado identificó una deleción homocigota de un solo par de bases (MFSD8:c.843delT) que provoca un cambio de marco y una proteína truncada: una enfermedad de depósito lisosomal, la lipofuscinosis ceroides neuronal. El alelo no estaba en otros 101 genomas de cánidos, y al genotipar 1.478 crestados chinos solo apareció un heterocigoto. La clase no nombra el artículo ni la variante.
- 05Lingaas, F. et al. Neuronal ceroid lipofuscinosis in Salukis is caused by a single base pair insertion in CLN8. Animal Genetics 49(1): 52-58 2018. enlaceUn saluki con signos neurológicos progresivos era homocigoto para una inserción de un solo par de bases en CLN8 (c.349dupT en el exón 2) que introduce un codón de parada inmediato; ambos progenitores eran heterocigotos, y una revisión retrospectiva encontró la misma variante homocigota en otro saluki australiano con la enfermedad. Es el informe de caso que menciona la clase, que no nombra autores. Su observación de que una inserción y una deleción de un par de bases pueden dar un resultado parecido se sostiene.
- 05Clément, K. et al. (1998), según la revisión de Kleinendorst, L. et al. Deleciones bialélicas de LEPR y obesidad grave de inicio temprano (descritas por primera vez por Clément et al. 1998 y resumidas en revisiones de cohortes posteriores). revisión de una cohorte de mutaciones de LEPR (PMC6293235) 1998. enlaceLa revisión recoge que Clément et al. (1998) describieron por primera vez a tres personas con obesidad grave de inicio temprano por una mutación bialélica de LEPR y que después se han publicado 48 casos más, con mutaciones que incluyen deleciones, duplicaciones, inserciones y cambios sin sentido que truncan el receptor (por ejemplo, una deleción homocigota de los exones 4 a 20). El síntoma más llamativo de la pérdida de función del receptor es la obesidad extrema de inicio temprano: el cerebro no recibe la señal de saciedad. La clase no nombra artículo ni autor; este mapeo es nuestro.
- 05LaHoste, G. J.; Swanson, J. M.; Wigal, S. B.; Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J. L. Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder (repetición de 48 pb del exón 3 de DRD4, alelo de 7 repeticiones). Molecular Psychiatry 1(2): 121-124 1996. enlaceLos niños con TDAH llevaban con más frecuencia que los controles emparejados por etnia la forma de siete repeticiones del polimorfismo de 48 pb de DRD4, una forma que se había asociado a una respuesta intracelular atenuada a la dopamina. Los autores subrayan que el TDAH es probablemente multifactorial y poligénico. La variante es una expansión de una repetición en tándem, no una mutación que anule la expresión, y los metaanálisis posteriores dan un efecto pequeño. Véase el defecto D1.
- 05Walum, H. et al. Genetic variation in the vasopressin receptor 1a gene (AVPR1A) associates with pair-bonding behavior in humans. PNAS 105(37): 14153-14156 2008. enlaceAsociación entre uno de los polimorfismos de repetición de AVPR1A en humanos (RS3, un microsatélite en la región que flanquea el gen por el lado 5') y rasgos de vinculación de pareja en hombres, incluida la vinculación con la pareja y los problemas conyugales percibidos, en una cohorte de hombres casados o en convivencia desde al menos cinco años. La clase no nombra ningún estudio: la repetición está al lado del gen y no dentro de él, y es una asociación poblacional de efecto pequeño, no una demostración de que module el receptor. Véase la marca R2.
- 05Vengeliene, V.; Bespalov, A.; Roßmanith, M.; Horschitz, S.; Berger, S.; Relo, A. L.; Noori, H. R.; Schneider, P.; Enkel, T.; Bartsch, D.; Schneider, M.; Behl, B.; Hansson, A. C.; Schloss, P.; Spanagel, R. Candidato: mutación puntual con pérdida de función en el gen del transportador de dopamina (Slc6a3 N157K) en un modelo roedor, con anhedonia en la prueba de preferencia por la sacarosa. Disease Models & Mechanisms 10(4): 451-461 2017. enlaceUna mutación puntual generada por ENU en el exón 3 de Slc6a3 (T471G, N157K) deja un transportador mal procesado que no llega bien a la superficie celular y reduce su función en más del 95 %. Los animales son anhedónicos, no aprenden asociaciones estímulo-recompensa, tienen menos conducta social y son hiperactivos. En la prueba de libre elección de 24 horas su preferencia por la sacarosa ronda el 54 %, casi indistinguible del azar. Aviso: el artículo es de ratas, mientras que la clase dice «modelos de ratón», y la literatura de ratones con el transportador anulado apunta en dirección contraria (más consumo de sacarosa). Véase la marca R1.
- 05candidato: Splawski, I. et al. (2004, Cell) para la mutación puntual clásica; revisiones de 2020 y 2022 para la asociación con el espectro autista Candidato: mutaciones puntuales en el gen CACNA1C del canal de calcio de tipo L (síndrome de Timothy y trastorno relacionado con CACNA1C), más la asociación general de los canales de calcio dependientes de voltaje con el espectro autista. Cell 119: 19-31 (síndrome de Timothy); revisiones de 2020 y 2022 para la asociación con el espectro autista 2004. enlaceUna mutación missense recurrente en CACNA1C (G406R) causa el síndrome de Timothy, un cuadro multisistémico con síntomas del espectro autista, al reducir mucho la inactivación del canal de calcio CaV1.2; la variación en CACNA1C también se ha asociado por sí misma a los trastornos del espectro autista. La clase no nombra gen, estudio ni autores, y describe «un mayor riesgo» en vez de un síndrome, lo que encaja mejor con estudios de asociación de variantes comunes que con el síndrome de Timothy. Queda como candidato con dos dianas posibles.
- 05Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma Humano (Francis S. Collins, director del NHGRI) frente a Celera Genomics (J. Craig Venter) El borrador de trabajo del Proyecto Genoma Humano y el ensamblaje rival de Celera Genomics (la «carrera del genoma»). anuncio de la Casa Blanca, 26 de junio de 2000 (registro del NHGRI y la OSTP) 2000. enlaceEl proyecto público y Celera anunciaron a la vez, en un acto conjunto en la Casa Blanca el 26 de junio de 2000, la finalización de una primera secuenciación del genoma humano: el consorcio público informó de un 85 % secuenciado con un 97 % cubierto por clones mapeados, y Celera de su primer ensamblaje por el método de escopeta de genoma completo. La clase no nombra a ninguno de los dos grupos ni a sus responsables, y describe el proyecto como el más caro de la historia de la biología, un extremo que no hemos comprobado.
- 05candidato: un estudio de 2022 en ratones en Life Sciences sobre las dianas hipotalámicas anorexígenas (leptina, amilina, POMC) de la semaglutida; revisión de 2024 La interacción GLP-1/leptina en la acción de la semaglutida (Ozempic): evidencia en roedores y en revisiones. Life Sciences (estudio en ratones); revisión del mecanismo de la semaglutida (PMC11674233) 2022. enlaceEn ratones obesos por dieta, la semaglutida mejora la sensibilidad a la leptina y restaura la señalización anorexígena del hipotálamo mientras reduce la señalización orexígena; una revisión reciente describe la semaglutida actuando mediante la interacción GLP-1/leptina sobre la señalización JAK/STAT sensible a la leptina y contrarrestando la resistencia a la leptina. La clase dice «pruebas emergentes» y que el asunto «se está dilucidando»: la evidencia disponible es de roedores y de revisión, no un mecanismo clínico establecido en humanos.
- 05Sapolsky (observación y relato personal) Sin artículo: relato propio de Sapolsky, de sus años en África Oriental, sobre un ciclo intergeneracional de restricción de calorías y arco pélvico estrecho entre pastores masái. . sin fuente localizableNo hay ninguna cita en la clase: una niña malnutrida crece con una pelvis estrecha, de modo que en el parto el arco pélvico no deja pasar la cabeza del feto y la madre se desangra; por eso la embarazada restringe calorías para que el feto no crezca y ese feto pueda nacer, y esa hija, a su vez, desarrolla un arco pélvico menor. La clase lo presenta como su propia interpretación —dice que nadie allí podía traducirlo a esos términos—, así que queda sin verificar.
Clase 06 · Elementos móviles, redes y mutaciones que amplifican · 27 fuentes
- 06McClintock, B. Transposable ('controlling') elements in maize - el trabajo que reconoció el Nobel de Medicina de 1983. trabajos originales de los años cuarenta y cincuenta; Nobel de Fisiología o Medicina 1983. enlaceMcClintock describió en el maíz elementos genéticos que se copian y se insertan en otro lugar del genoma, y el Nobel de 1983 reconoció «su descubrimiento de los elementos genéticos móviles». En 1944 ya era miembro de la Academia Nacional de Ciencias y dejó de publicar sus datos en 1953 ante el escepticismo del campo. La clase acierta en el hallazgo y en el retraso de unos cuarenta años; su datación («a partir de los años treinta y cuarenta») y su «murió a los 92» no cuadran: el trabajo de transposición se fecha en los cuarenta y cincuenta, y murió a los 90.
- 06Tang, W.; Mun, S.; Joshi, A.; Han, K.; Liang, P. Transposable-element content of the human genome. DNA Research 25(5):521; la cifra del 45 % aparece también en la revisión PMC4124830 2018. enlaceAlrededor del 45 % del genoma humano procede de elementos transponibles (L1 en torno al 17 %, Alu un 10 %, LTR/ERV un 8 %, transposones de ADN un 3 %), y un recálculo de 2018 sobre GRCh38 sube la cifra al 52,1 %. El «cerca de la mitad de nuestro ADN» de la clase queda bien sostenido. Matiz de terminología: L1 y Alu son retrotransposones no LTR y no son literalmente virales; los descendientes de retrovirus son la clase LTR/ERV.
- 06revisiones del campo (la clase no nombra a nadie) Antigenic variation by variant surface glycoprotein (VSG) switching in Trypanosoma brucei. Open Biology 9(11):190182; revisión en PMC4155160 2019. enlaceT. brucei guarda más de mil genes VSG silenciosos y expresa uno a la vez desde un sitio telomérico; el cambio se produce por recombinación homóloga o conversión génica que copia un VSG silencioso al sitio activo, y así el parásito se adelanta a los anticuerpos del hospedador. Es el fenómeno que cuenta la clase, con una salvedad: el mecanismo no es transposición, y su «hace malabares con un montón de sus genes» es una descripción vaga. La escala temporal, la de la producción de anticuerpos, sí coincide.
- 06Muotri, A. R.; Chu, V. T.; Marchetto, M. C. N.; Deng, W.; Moran, J. V.; Gage, F. H. Somatic mosaicism in neuronal precursor cells mediated by L1 retrotransposition. Nature 435:903-910 2005. enlaceUn elemento LINE-1 humano modificado retrotranspone en precursores neurales de hipocampo de rata y en el cerebro de ratones transgénicos, produciendo mosaicismo somático neuronal; la retrotransposición aumenta a medida que cae Sox2 durante la diferenciación neuronal. Es la «explosión» que la clase sitúa justo cuando la célula madre se convierte en neurona. La magnitud quedó después en discusión: las estimaciones de inserciones somáticas de L1 por neurona de hipocampo van de menos de 0,1 a 80.
- 06Bedrosian, T. A.; Quayle, C.; Novaresi, N.; Gage, F. H. Early life experience drives structural variation of neural genomes in mice. Science 359(6382):1395-1399 2018. enlaceEn ratones, la variación natural en el cuidado materno moviliza retrotransposones L1 en el hipocampo: más cuidado materno bloquea la acumulación de copias, altera la metilación del ADN en sitios de unión de YY1 y afecta a la expresión de DNMT3a. Es el hallazgo que la clase atribuye a «ratas», cuando el animal del trabajo es el ratón; el fondo, que la experiencia temprana cambia el genoma de las neuronas, es el mismo.
- 06Chan, W. F. N.; Gurnot, C.; Montine, T. J.; Sonnen, J. A.; Guthrie, K. A.; Nelson, J. L. Male Microchimerism in the Human Female Brain. PLoS ONE 7(9):e45592 2012. enlaceEncuentra ADN masculino, marcador de microquimerismo fetal, en varias regiones del cerebro de mujeres, en la mayoría de las examinadas, y demuestra que puede persistir décadas (hasta los 94 años). Es el trabajo que corresponde a las neuronas XY que describe la clase, que no nombra autores. La clase misma avisa de que no está claro cuánto importa, y el artículo encontró menos microquimerismo masculino en su grupo con alzhéimer, es decir, la relevancia funcional sigue abierta.
- 06Eldredge, N.; Gould, S. J. Punctuated Equilibria: An Alternative to Phyletic Gradualism. en Schopf, T. J. M. (ed.), Models in Paleobiology, pp. 82-115. Freeman, Cooper & Co., San Francisco 1972. enlaceSostiene que el registro fósil muestra largos periodos de estasis interrumpidos por cambios geológicamente rápidos, con especiación en poblaciones periféricas pequeñas, como alternativa al gradualismo filetico. Es exactamente la idea que la clase describe y atribuye a Gould y Eldredge: en toda la clase él nunca dice «equilibrio interrumpido», solo cuenta el patrón. Eldredge había publicado el precursor en 1971.
- 06Bomfleur, B.; McLoughlin, S.; Vajda, V. Fossilized Nuclei and Chromosomes Reveal 180 Million Years of Genomic Stasis in Royal Ferns. Science 343:1376 2014. enlaceUn rizoma calcificado del Jurásico inferior de Suecia conserva citoplasma, núcleos y cromosomas, y la comparación morfométrica con las Osmundáceas actuales muestra un tamaño de genoma sin cambios durante al menos 180 millones de años, un caso extremo de estasis evolutiva. La clase cita el título correctamente y lo usa como blanco de su indignación; la objeción de fondo es a deducir el significado evolutivo de todo un organismo a partir de la forma de las células, mientras que el trabajo mide estasis del tamaño del genoma en núcleos fósiles.
- 06Zheng, H. y colaboradores; la redundancia dentro de la familia APP está documentada en von Koch et al. 1997 Ratón sin APP (proteína precursora amiloide): el resultado nulo y la redundancia que lo explicó. registro PubMed PMID 8624124; evidencia de redundancia en PMC7704911; duplicaciones del locus APP en PMC8964081 1995. enlaceLos ratones sin APP son viables, «no muestran déficits anatómicos significativos» y no desarrollan patología parecida al alzhéimer humano: el resultado que la clase describe como la gran decepción del campo. La explicación que llegó después es la redundancia funcional dentro de la familia APP (los dobles knockout APP/APLP2 son letales), no «una duplicación de este gen que asumió el papel»; las duplicaciones reales del locus APP son un hallazgo aparte y causan alzhéimer familiar de inicio temprano.
- 06King, M.-C.; Wilson, A. C.; Nowick, K. y colaboradores Evolution at Two Levels in Humans and Chimpanzees; y la comprobación moderna: diferencias de expresión entre humanos y chimpancés que definen una red de factores de transcripción en el cerebro. Science 188(4184):107-116; PNAS 106(52):22358-22363 (Nowick 2009) 1975. enlaceKing y Wilson argumentaron que las macromoléculas humanas y de chimpancé son tan parecidas que las diferencias biológicas tienen que venir de cambios en la regulación y no en las proteínas. La comprobación moderna (Nowick et al., 2009, doi:10.1073/pnas.0911376106) encuentra 90 genes de factores de transcripción con expresión significativamente distinta en el cerebro. La clase da el hallazgo central de su argumento sin nombrar a ninguno de sus autores.
- 06The Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium Initial sequence of the chimpanzee genome and comparison with the human genome. Nature 437:69-87 2005. enlaceSecuencia del genoma del chimpancé común y su comparación con el humano: unos 35 millones de cambios de una sola base y unos 5 millones de indels desde la divergencia, con un 29 % de proteínas ortólogas idénticas. Es el origen de la cifra del 98,5 %, defendible como número didáctico para secuencia alineada de copia única, pero optimista: una contabilidad completa, que incluya inserciones, deleciones y duplicaciones de linaje, da en torno al 96 %.
- 06Insel, T. R.; Wang, Z.-X.; Ferris, C. F. Patterns of brain vasopressin receptor distribution associated with social organization in microtine rodents. Journal of Neuroscience 14(9):5381-5392; le acompaña Young et al. 1997, Behavioural Neuroscience 111:599-605 1994. enlaceEl topillo de la pradera, monógamo, y el de montaña, promiscuo, difieren en la distribución cerebral de la unión del receptor V1a de la vasopresina y en su respuesta conductual a la arginina-vasopresina; la diferencia está en la expresión del gen Avpr1a, mientras el péptido y el receptor están muy conservados. «Topillo de montaña» (mountain vole) es un nombre común aceptado para Microtus montanus. El «área de recompensa» de la clase corresponde al cerebro anterior ventral, no a una zona genérica de recompensa.
- 06Donaldson, Z. R.; Young, L. J. The Relative Contribution of Proximal 5' Flanking Sequence and Microsatellite Variation on Brain Vasopressin 1a Receptor (Avpr1a) Gene Expression and Behavior. PLoS Genetics 9(8):e1003729 2013. enlaceCon recombinación homóloga en ratón, la secuencia flanqueante 5' próxima contribuye solo de forma modesta a las diferencias de distribución del receptor V1a entre especies: buena parte de la expresión específica de especie depende de elementos situados fuera de esa región, y el microsatélite de Avpr1a sí influye en amígdala, tálamo e hipocampo. La historia del promotor que cuenta la clase es real, pero «la diferencia era el promotor» es una simplificación: la prueba causal de 2013 rebajó el peso de esa región.
- 06Lim, M. M.; Wang, Z.; Olazabal, D. E.; Ren, X.; Terwilliger, E. F.; Young, L. J. Enhanced partner preference in a promiscuous species by manipulating the expression of a single gene. Nature 429:754-757 2004. enlaceLa transferencia del gen del receptor V1a con un vector viral al cerebro anterior ventral del topillo de Pensilvania (Microtus pennsylvanicus), una especie promiscua, aumenta de forma notable la formación de preferencia por una pareja: cambiar la expresión de un solo gen altera un comportamiento social complejo. Dos desajustes con la clase: el mecanismo fue sobreexpresión del receptor, no un intercambio de promotor, y el animal manipulado no es el topillo de montaña de la comparación anterior. La pregunta de si eso es «terapia génica» es ocurrencia suya, no del artículo.
- 06Harno, E.; Gali Ramamoorthy, T.; Coll, A. P.; White, A. Tissue-specific processing of pro-opiomelanocortin (POMC). Physiological Reviews 98(4):2381-2430 2018. enlaceLa POMC se sintetiza en las células del lóbulo anterior y del lóbulo intermedio de la hipófisis y se procesa después de la traducción mediante proconvertasas: el lóbulo anterior produce sobre todo PC1/3 y da ACTH y beta-LPH, y el intermedio añade PC2 y sigue cortando hasta alfa-MSH y beta-endorfina. La hipófisis posterior, que es tejido nervioso, libera oxitocina y vasopresina, no péptidos de POMC. Dos correcciones a la clase: el tejido es el lóbulo intermedio y el mecanismo es corte proteolítico, no empalme alternativo, aunque su «cortan por sitios distintos» apunta al mecanismo correcto.
- 06revisiones y análisis del campo (la clase no atribuye autor) Prevalence of alternative splicing in the human genome. Nature Communications (2025); la cifra del 90-95 % aparece también en PMC4426271 y PMC7772363 2025. enlaceEn humanos, en torno al 95 % de los genes con varios exones sufren empalme alternativo, cifra que repiten varias revisiones independientes. La clase da un 75 % y sin el matiz de «con varios exones»: el punto cualitativo, que el empalme es la norma y no la excepción, es correcto, pero la cifra se queda corta frente al estándar.
- 06ver la página de Nature para la firma del trabajo The status of the human gene catalogue. Nature 2023. enlaceLos genes codificadores de proteína «se estiman actualmente en menos de 20 000», con un número creciente de isoformas codificadoras distintas. La clase usa ese «algo así como 20 000» y lo explica por el debate de si un gen empalmado cuenta como uno o como siete, que es justo el encuadre de la literatura actual.
- 06Sen, R.; Baltimore, D. Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences (descubrimiento de NF-kB). Cell 46(5):705-716 1986. enlaceDescriben un factor nuclear restringido a los linfocitos B que se une al potenciador de la cadena ligera kappa y lo bautizan como NF-kB. Hoy es el factor de transcripción inducible canónico de la respuesta inmunitaria e inflamatoria: se activa con daños celulares de todo tipo y enciende grandes baterías de genes. La clase nombra el factor pero no a sus descubridores.
- 06Bitran, D.; Purdy, R. H.; Kellog, C. K.; Belelli, D.; Lambert, J. J. Anxiolytic effect of progesterone is mediated by the neurosteroid allopregnanolone at brain GABAA receptors; y la revisión Neurosteroids: endogenous regulators of the GABAA receptor. Journal of Neuroendocrinology 7(3):171-177; revisión en Nature Reviews Neuroscience (2005), doi:10.1038/nrn1703 1995. enlaceEl efecto antiansiedad de la progesterona no lo media el receptor progestínico intracelular: requiere que la progesterona se reduzca en el organismo al neuroesteroide alopregnanolona, que potencia el flujo de cloruro del receptor GABA-A y produce efectos ansiolíticos, sedantes, anticonvulsivos y anestésicos. El mecanismo y la lógica de la caída de progesterona son correctos en esbozo, pero lo que se une al bolsillo es el metabolito, no la progesterona. La comparación con las benzodiazepinas que hace la clase sí es correcta.
- 06Kaufer, D.; Ogle, W. O.; Pincus, Z. S.; Clark, K. L.; Nicholas, A. C.; Dinkel, K. M.; Dumas, T. C.; Ferguson, D.; Lee, A. L.; Winters, M. A.; Sapolsky, R. M. Restructuring the neuronal stress response with anti-glucocorticoid gene delivery. Nature Neuroscience 7(9):947-953 2004. enlaceTres intervenciones de transferencia génica contra el daño neuronal mediado por glucocorticoides; la más eficaz fue la quimera ER/GR, el dominio de unión al ligando del receptor de glucocorticoides unido al dominio de unión al ADN del receptor de estrógeno, que redujo un 63 % el tamaño de la lesión hipocampal y convirtió los glucocorticoides en protectores. Es un trabajo del propio laboratorio de Sapolsky y lo cuenta con exactitud: los dominios se empalmaron en una región bisagra conservada y el aumento de antioxidantes corresponde al programa génico dependiente de estrógeno.
- 06Nicholas, A.; Munhoz, C. D.; Ferguson, D.; Campbell, L.; Sapolsky, R. M. Enhancing cognition after stress with gene therapy. Journal of Neuroscience 26(45):11637-11643 2006. enlaceLa quimera ER/GR convierte señales glucocorticoides dañinas en señales estrogénicas beneficiosas: bloquea el deterioro por estrés en el laberinto acuático de Morris y, con tres días de estrés previos al aprendizaje, llega a producir una mejora del rendimiento, además de impedir que los glucocorticoides supriman el BDNF. La nota de prensa de Stanford confirma el efecto de mejora bajo estrés; el matiz es que esa mejora aparece en la condición de estrés previo, mientras que en otros momentos lo que hace la quimera es bloquear el deterioro.
- 06Belyayev, D. K.; Trut, L. N. y continuadores El experimento de domesticación del zorro plateado (Instituto de Citología y Genética, Novosibirsk). iniciado en 1959 en el Instituto de Citología y Genética de Novosibirsk; panorama en Evolution: Education and Outreach (2018), doi:10.1186/s12052-018-0090-x 1959. enlaceSeleccionando cada generación solo al 10 % más manso de los zorros plateados de granja aparecieron en pocas décadas animales que se comportan y se ven domesticados: mueven la cola, se acercan a las personas, tienen el hocico corto, las orejas redondeadas y la capa manchada, el llamado síndrome de domesticación. La colonia lleva ya más de 50-60 generaciones. La sustancia que da la clase es correcta, con desajustes de detalle: el experimento empezó en 1959 y no en 1960, sus «35 generaciones» son cifra suya, y omite a Lyudmila Trut, que se incorporó en 1959, dirigió el programa y lo lidera desde la muerte de Belyayev en 1985.
- 06Wilkins, A. S.; Wrangham, R. W.; Fitch, W. T. The 'Domestication Syndrome' in Mammals: A Unified Explanation Based on Neural Crest Cell Behavior and Genetics. Genetics 197(3):795 2014. enlaceEl conjunto correlacionado de rasgos de la domesticación (menos miedo y agresividad, orejas caídas, hocico corto, capa manchada, cerebro menor) se explica sobre todo por déficits leves de las células de la cresta neural que migran durante el desarrollo embrionario. El nombre del campo es «síndrome de domesticación», o hipótesis de la cresta neural; «hipótesis de la domesticación» es la etiqueta suelta que usa la clase, y el contenido que da, que domesticar es seleccionar rasgos juveniles y que los perros son lobos bebé de comportamiento, coincide con el programa.
- 06ver el artículo (la clase no atribuye autor) The reduction in relative brain size in the domesticated dog is not an evolutionary singularity among the canids. Biology Letters (Royal Society); véase también Royal Society Open Science (2025) sobre la reducción del Neolítico tardío 2024. enlaceEl tamaño relativo del cerebro del perro está reducido más de un 24 % respecto al lobo gris, y volvió a encogerse hace unos 5000 años en los perros de Europa occidental, con una reorganización hacia una corteza menor. Sostiene el «los perros tienen el cerebro más pequeño que los lobos» de la clase. «No son tan listos» es una glosa informal: en tareas de comunicación con humanos los perros superan a los lobos, y en varios problemas no sociales ocurre lo contrario.
- 06Nagasawa, M.; Mitsui, S.; En, S.; Ohtani, N.; Ohta, M.; Sakuma, Y.; Onaka, T.; Mogi, K.; Kikusui, T. Oxytocin-gaze positive loop and the coevolution of human-dog bonds. Science 348(6232):333 2015. enlaceLa mirada del perro, pero no la del lobo, eleva la oxitocina urinaria de los dueños, y esa subida eleva a su vez la de los perros; administrar oxitocina intranasal a los perros aumenta su mirada al dueño y con ello la oxitocina del humano, un bucle positivo entre especies. El bucle y la dirección «más oxitocina, más mirada» son los del trabajo. El «si eres una mujer» de la clase no forma parte del diseño: la muestra de dueños era casi exclusivamente femenina, y eso convierte el matiz de sexo en un artefacto de muestreo.
- 06(revisión) Hawks, J.; Hunley, K.; Lee, S.-H.; Wolpoff, M. H., y la bibliografía posterior Estimaciones del cuello de botella humano (Pleistoceno, «Toba» y la propuesta de 2023). Molecular Biology and Evolution 17(1):2-22 2000. enlaceEl tamaño efectivo de población en el origen de Homo sapiens, hace unos 200 000 años, se estima en decenas de miles de individuos, con una población censal de cientos de miles; el cuello de botella hasta entre 1000 y 10 000 individuos se sitúa hace unos 70 000 años, y hay otra propuesta, más antigua y discutida, de un cuello de botella hace unos 900 000. La clase mezcla las dos cosas al decir 200 000 años y 5000 humanos, y él mismo se quita peso («no me acuerdo de las cifras»): ninguna fuente pone 5000 individuos en 200 000 años atrás. La idea de fondo, que un cuello de botella fija lo que normalmente sería inviable, sí se sostiene.
- 06Bassett, A. S. y colaboradores Variantes raras del número de copias y riesgo de esquizofrenia (deleción 22q11.2 y otras). Human Molecular Genetics 17(24):4045 2008. enlaceLa variación estructural rara contribuye de forma sustancial al riesgo de esquizofrenia: la deleción 22q11.2 multiplica el riesgo en torno a 25 veces y otras variantes del número de copias añaden riesgo, todo dentro de un modelo multigénico. Es la evidencia que respalda el adelanto que hace la clase al hablar de copias anómalas de genes; él no dice de qué cromosoma se trata ni nombra a nadie.