Depresión
Una sola clase, la única del curso dedicada a una enfermedad desde dentro. La depresión mayor no es el bajón de unos días: dura meses o años, incapacita y se trata como biología tan real como la diabetes. El síntoma que la define es la anhedonia, y el cuerpo da señales propias: retardo psicomotor, sueño roto, apetito reducido, cortisol alto. La clase recorre las cuatro hipótesis neuroquímicas, los circuitos del dolor psíquico, el estrés temprano que deja huella estructural y una genética que es vulnerabilidad y no destino. Cierra con la pregunta inversa: no por qué enferma el 15 %, sino cómo se las arregla el 85 % restante.
29 · Depresión
La depresión mayor no es tristeza: es biología
Anhedonia, glucocorticoides, los circuitos del dolor psíquico, el estrés temprano y los genes: la enfermedad que se confunde con un bajón.
Lectura de 1 minuto
- La depresión mayor es un trastorno biológico incapacitante, no una falta de aguante: la clase la compara con la diabetes.
- La tendrá en algún momento el 15 % de la población; las mujeres el doble que los hombres, y la OMS la sitúa como segunda causa de discapacidad.
- Sus síntomas incluyen la pérdida de placer, el retardo psicomotor, el sueño roto con despertar temprano y el apetito reducido.
- La escuela cognitiva la trata como un trastorno del pensamiento: distorsión, sobre generalización y rumiación que no se detiene.
- Las hipótesis neuroquímicas son cuatro: poca serotonina, poca norepinefrina, poca dopamina en la anhedonia y exceso de glutamato.
- En los circuitos, la amígdala sobreactiva y el dolor psíquico de la corteza cingulada anterior acaban frenando la dopamina.
- La mayoría de las depresiones mayores muestra demasiado cortisol, y el sistema de glucocorticoides deja de responder a la señal de frenado.
- El estrés temprano y la indefensión aprendida dejan una vulnerabilidad de por vida, con huella estructural en hipocampo y corteza prefrontal.
- La genética no es destino: la estrella es la interacción entre la versión del transportador de serotonina y los estresores.
- La pregunta final no es por qué enferma el 15 %, sino cómo el 85 % restante consigue no enfermar.
Qué es y qué no es
Todo el mundo se deprime unos días cuando algo va mal; eso no es esta enfermedad. La depresión mayor dura meses o años, incapacita, y la clase la trata como biología tan real como la diabetes.
La padecerá el 15 % de la población, las mujeres el doble que los hombres, y la OMS la sitúa como segunda causa de discapacidad del planeta.
De la población, la proporción que tendrá en algún momento una depresión mayor que le impide funcionar; las mujeres, el doble que los hombres.
Los síntomas y el pensamiento
El síntoma que la define es la anhedonia: se pierde el placer y también la motivación para conseguir lo que recompensaba. El retardo psicomotor cansa hasta pensar, y el cuerpo da señales propias: cortisol alto, sueño roto, apetito reducido.
Beck desplazó la mirada de los sentimientos anormales a la cognición anormal: un mal momento se vuelve un juicio sobre toda la vida; de ahí el más triste pero más sabio.
La química: cuatro transmisores
La lógica se repite: si un fármaco que deja más transmisor en la sinapsis mejora los síntomas, faltaba transmisor. Así se llegó a la serotonina, y de ahí salieron los ISRS y el fármaco que actúa en horas.
La norepinefrina fue la primera hipótesis, la dopamina explica la anhedonia y el glutamato funciona al revés: aquí sobra. Pero un ISRS tarda minutos en la sinapsis y semanas en el ánimo.
Los circuitos del dolor psíquico
La amígdala está sobreactivada y frena la vía dopaminérgica, en parte vía corteza cingulada anterior, que confunde el dolor psíquico con el físico. De ahí baja a la habénula lateral, otro freno de la recompensa.
La corteza prefrontal debería refrenar todo eso y no lo consigue: adelgaza y pierde capacidad inhibitoria. En casos extremos se ha llegado a cortar esa proyección.
Las hormonas y el estrés
La mayoría de las depresiones mayores cursa con demasiados glucocorticoides y el sistema deja de detectar que el estresor terminó, como se ve en el síndrome de Cushing y con esteroides a dosis altas.
Antes de diagnosticar hay que descartar la tiroides. «El 10-15 % de las depresiones las causa un problema de tiroides» es una cifra que no encontramos en ninguna fuente; lo sólido es la recomendación. El estrés repetido, en cambio, acaba ciclando solo: el encendido de Robert Post.
Estrés temprano, indefensión y cerebro
El modelo que une la psicología del estrés con su biología es la indefensión aprendida: aprender que no tienes control, ni salidas, ni predictibilidad. Si eso ocurre pronto y dura, el daño se vuelve un juicio sobre el futuro.
La huella es física: el hipocampo se atrofia con la depresión larga y el estrés temprano deja cambios epigenéticos. Las puntuaciones ACE lo cuantifican en escalera.
Genes: vulnerabilidad, no destino
La depresión se da en familias; los estudios del genoma completo han sacado cientos de variantes de efecto mínimo. «500.000 personas con depresión frente a 500.000 sin ella» no coincide con ningún estudio recuperado, pero su conclusión sí: saber solo los genes predice poco.
De la variabilidad de la depresión explican en conjunto los genes que han salido en los barridos de asociación: muchísimas variantes, cada una de efecto mínimo.
El estándar de oro es el trabajo del transportador de serotonina: sin estrés infantil grave no hay diferencias entre versiones del gen. Sobre su impugnación, «no replicarlo es cosa de gente que no domina las técnicas» habla de las personas; el metaanálisis colaborativo habla del efecto.
Por qué no desaparece
La depresión tiene coste darwiniano: menos descendencia, menos años de vida, más enfermedad cardiovascular según la investigación en la UCSF y más demencia según otra literatura emergente.
Sobre el gen neandertal, «el genoma neandertal era muy propenso a la depresión» convierte una correlación de unas variantes en un rasgo del genoma. La clase cierra dándole la vuelta: si la vulnerabilidad es tan común, ¿cómo hace la mayoría para no enfermar?
Quiénes salen en este tema
La terapia cognitiva
- Aaron T. Beck — Psiquiatra estadounidense (1921-2021), catedrático de psiquiatría en la Universidad de Pensilvania y fundador del Beck Institute; se le considera el padre de la terapia cognitiva y de la terapia cognitivo-conductual. Su idea, que la depresión es también un trastorno de la cognición anormal y no solo de los sentimientos, es la que la clase usa para explicar las distorsiones. Beck Institute
Los episodios que se repiten
- Robert M. Post — Psiquiatra estadounidense; en el trabajo de 1992 que firma figura la Biological Psychiatry Branch del NIMH, en Bethesda, y es el origen del modelo de encendido y sensibilización de los trastornos afectivos recurrentes: los estresores pesan más en el primer episodio que en los siguientes, y tanto los estresores como los episodios dejan rastro. La clase le atribuye la metáfora del encendido. Trabajo de 1992
El cerebro cuando no hace nada
- Marcus E. Raichle — Neurólogo y neuroimagen del Mallinckrodt Institute of Radiology, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis. Sostuvo que la actividad de fondo del cerebro no era ruido, y de ahí salió el concepto de red neuronal por defecto, con el trabajo fundacional de 2001. La clase lo presenta como uno de los dioses del campo. WashU Medicine
- Universidad de Washington en San Luis — La institución donde se hizo el trabajo de imagen de la actividad de fondo del cerebro que produjo la red por defecto; la clase la nombra como «WashU, en San Luis». Mallinckrodt Institute of Radiology
Genes y ambiente
- Avshalom Caspi — Psicólogo israelí-estadounidense, catedrático Edward M. Arnett de Psicología y Neurociencia en la Universidad de Duke y catedrático de Desarrollo de la Personalidad en el Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia del King's College de Londres. Es autor del estudio señero sobre la interacción entre el polimorfismo del transportador de serotonina y el estrés, el que la clase llama el más importante de la psiquiatría biológica del último cuarto de siglo. Duke University
- Duke y el anacronismo de la afiliación — La clase sitúa el estudio «en este grupo de Duke». El artículo de 2003 firma desde el SGDP del King's College de Londres, la Universidad de Wisconsin y la unidad de Dunedin; Duke es la afiliación actual de Caspi, no la del artículo. Universidad de Duke
El modelo animal
- Harry F. Harlow — Psicólogo estadounidense (1905-1981), conocido sobre todo por sus estudios del efecto del aislamiento en monos. La clase lo cita para combinar ese aislamiento con la indefensión aprendida y obtener algo parecido a una depresión mayor de mono; el artículo de aislamiento social total es de 1965. Wikipedia
Instituciones y organismos que se nombran
- Organización Mundial de la Salud — El organismo cuyo ranking de discapacidad cita la clase para el segundo puesto de la depresión; las estimaciones de carga mundial de enfermedad las produce el Institute for Health Metrics and Evaluation. OMS
- Universidad de California en San Francisco (UCSF) — Donde se hace el trabajo de cohorte sobre depresión y enfermedad cardiovascular que la clase llama un tema candente; el estudio recuperado es la Heart and Soul Study, en pacientes con enfermedad coronaria. Heart and Soul Study
Leer la clase entera, palabra por palabra
Transcripción automática del vídeo, sin corregir: solo la hemos limpiado de ruido del subtítulo, maquetado en párrafos y puesto los títulos que él mismo va anunciando. Los estudios y las citas se dejan en su inglés original y se pueden pulsar.
Traducción al castellano automática: si un matiz importa, comprueba el original inglés.
Cómo vamos a mirar la depresión
Well, let's get started. We are off to our next topic, which hopefully we'll get through today, although there's a lot of material. And we will use our familiar strategy: depression, looking at it from the standpoint of what was going on in your brain seconds before, the neurochemistry, the circuitry, hormones over previous days to weeks, brain structure over previous months to years, and then looking at early life features of risk of depression, which is all about psychological stress, and then what's going on with your genes, and finally, evolution of it.
So, we start off with this, with my considering this to be one of the most important classes in this course, and the one that, unfortunately, is probably most pertinent to a lot of people in here: depression, major clinical depression. Right off the bat, we start off with this semantic problem: we all get depressed.
La depresión de todos los días no es la depresión mayor
Something crummy happens. You get a bad grade on something. Somebody is ignoring you, and you feel kind of crummy, and you don't feel like doing much, and you're sort of unmotivated, and you're sleeping long hours. And after a few days, you get better. No, this is what all of us go through. This is everyday depression.
And our first challenge here is I'll be using the word depression throughout in a very different sense: depression, major depression, is a biological disorder. And it's one in which you don't just feel crummy and low energy or whatever for a few days; afterward, but for weeks, months, years. Its characteristic is that it's incapacitating.
So, we will look at the biology and the psychology of it, intertwined. Today we won't be talking anything about bipolar disorder, which is a separate species, and only a little bit on anxiety in passing. Okay, before getting started with behavior, quick demographics. Why is this an important topic?
Cuánta depresión hay y quién la sufre
Because major depression—and I'll be using that interchangeably with depression; I don't mean depression in the everyday sense—major depression is a catastrophe. Best estimates are 15% of humans on Earth will at some point have a major depression that makes it impossible for them to function. It is astonishing. We will get to some of the details of it, insofar as women are twice as likely as men to suffer from major depression.
And we will get to whether that's really what's going on, or if there could be something else. The World Health Organization used to rank depression as the number four cause of disability, lost work, lost functioning on the planet. It is now listed at number two. And perhaps the most alarming thing about depression is a very clear epidemiological literature showing that over the last half a century or more, with each passing decade, there's a higher and higher incidence of depression.
Oh, obviously people know how to look for it. Confounds all of that. Careful epidemiological surveys that control for that show that essentially in every industrialized country rates of depression have been rising over half a century, decades beyond that. And what is that about?
We give one hint into that by seeing that with each passing decade, the number of kids and adolescents, teenagers, who fall into a major depression of a type where they have now joined the lifelong cadre of people at risk for the depression to return—those numbers are getting bigger. With each generation, more and more young people are being recruited into the army of people dealing with this disease.
Una enfermedad biológica, no falta de aguante
Okay. So, as we get to it, the point I'm going to hammer over and over and over again until you're sick of it is this is a disease amidst everybody getting depressed. Everybody gets depressed, and a lot of how we come out the other end of it is we like pull ourselves together, and we count our blessings, and we think about the good things in our lives, and we like have some gumption and stop babying ourselves and all.
And there is this terrible temptation among lots of people who have never been touched by major depression to view it as a disorder of self-indulgence and lack of backbone, of "come on, show some gumption to get out of this." And what we'll be seeing today is depression is as real a biological disorder as is diabetes.
And you don't sit down a diabetic and say, "Oh, what's with this insulin stuff? Stop babying yourself. Come on. You could do without it." Depression is a real biological disorder. As we will see, it is actually a whole family of them. So, we start off with behaviors, the symptoms, and a lot of these will look like everyday depression stuff multiplied a gazillion times.
Los síntomas: anhedonia y tristeza maligna
Some of them will be completely unique. First off, the defining symptom of depression: anhidonia. Hedonism, the pursuit of pleasure, and anhidonia, the inability to feel pleasure. Something wonderful happens, it doesn't register. You have nothing you're looking forward to. You're not interested in trying to achieve it. Ooh, not only loss of pleasure, loss of anticipation, loss of motivation to do what's needed to get those rewards.
You better bet right now that you've got a neurotransmitter in mind that is implicated in this. So, defining it is a disease, as was said, of malignant sadness, and one piece of it is inability to feel pleasure. Psychomotor retardation. Everything is exhausting. It's exhausting to do, to think, to get anything done. You can't get out of bed because why bother?
And it just feels as if there's a thick quilt suffocating you. You need to do your laundry, but you haven't done it in weeks because you don't know where the basket is to put the stuff in. And where's the change?
And oh no, "I've got to go get some laundry, too," and it's all too much, and you go back to bed. This sort of involution, this hibernation of psychomotor retardation. Next, depression forever was classified as a disease of abnormal feelings: sadness, absence of pleasure. And a whole branch of work in this field, CBT, Cognitive Behavioral Therapy, mostly pioneered by this guy named Aaron Beck.
Beck y las distorsiones cognitivas
Beck sort of shifted that depression is just as much a disease of abnormal cognition. One feature of it: memory problems. People with major long-term depression get memory problems. Is that because the neurobiology of memory isn't working so hot in them?
We will see some reasons to think that. Or is it because they're so unmotivated they're not even trying on these tests? That's part of it also. And next, a really central feature of the whole cognitive school of looking at depression is the notion that depression is a disease of cognitive distortions, of a trauma that happened back when you were young.
You have now turned it into "it will always go badly. It will always turn out poorly for me," where you have overgeneralized and distorted this into being your worldview. Things are bad. They're just going to get worse. I deserve it. There's nothing that could be done. A cognitive distortion. And this is shown with all sorts of studies.
Like, you ask people to spell out words, and you say the word "pain," and people with depression write P-A-I-N much more often than P-A-N-E or D-I-E, D-Y-E, or D. Just an unconscious, distortive sense running through everything. Interesting elaboration on that, though, that should start to feel a little bit familiar amidst people with major depression being distortive.
Oh, this is the "rest of I will always fail. I will never be loved." Just distorting some event into being just a global picture of your destiny. People with major depression are pretty good at assessing the likelihood of outcomes of things for other people. When you look at regular old folk without depression, they are pathologically optimistic, which is to say that people tend to way overestimate the likelihood of a good outcome.
People with depression are far more accurate, giving rise to the sound bite in the field of depression: people with depression may be sadder but wiser. And you see something that should sound like when you get a lesion to your dorsolateral prefrontal cortex or something. You've got somebody with a depression, and they give incredibly good, realistic advice to somebody else about their problem.
La rumiación, la autolesión y el suicidio
But when it gets close to home and it's emotionally loaded, that's where the distortions come in. That's where you see people way overestimating likelihood of bad outcomes, inevitability. Third cognitive feature: rumination. You've got the sad thoughts, you've got the grief-filled thoughts, you've got the guilt-filled thoughts, you've got these bad thoughts, and they don't stop.
They just go on and on and on. And translating that into the neurobiology, you can guess where we're heading. You're not able to stop them. You ruminate. You are stuck in it. We will see how this really is central to a lot about the disease. Obviously, depression, self-injury, mutilation, cutting, suicide. Suicidal ideation is not synonymous with depression.
Cutting is not synonymous with depression, but there's heavy overlap. And these are disastrously dangerous possibilities. Just to give you some statistics about suicidality and depression, women are more likely to attempt suicide than are men. Men are more likely to succeed. The most common picture of somebody who commits suicide is a white guy over 65 years of age, unemployed or underemployed, little social support, substance abuse problem or a drinking problem, and access to a gun.
That's the most common profile. Okay? So, I'm making this argument here. Major depression is not just, "Oh, come on, pull yourself together." It's a real biological disease. Part of what makes that point is people with major depression, their bodies work differently, what are termed vegetative symptoms. As we will see, people with depression have elevated levels of glucocorticoids in their bloodstream.
Los síntomas vegetativos y el sueño roto
Dramatic foreshadowing that stress is going to be playing a role. The whole structure, sleep architecture, is disrupted. You have less of the restorative slow-wave sleep. You have this phenomenon of early morning awakening. You wake up at 5 in the morning. You are completely exhausted, but you are awakened. You've been doing that for months and months.
Early morning awakening is one of the hot spots. Appetite usually going in the direction of people undereating. Okay. So, vegetative symptoms. This is real biology. You're asleep, and your brain function, your sleep architecture, is working differently. This is not, "Oh, come on, show some willpower." Finally, there are all sorts of subtypes of depression with different of these features at the forefront and such.
La depresión que cicla
And there's another feature of depression with lots of people: it cycles. Cyclic ones: you get a bad one for two months, it goes away for six months, comes back again. There's another version of Seasonal Affective Disorder, SADs. Bet they celebrated it after coming up with that. SADs, where you get depression in winter months with short light exposure.
And that's one of those where something tragic happens to someone in June, and they feel depressed, and it's a drag, and they pull themselves out of it the other end. And nothing is going wrong in January. Yet once again, like everyone in the last ten years, the person falls into a major depression to the point of having to be hospitalized.
So, cyclicity. We're not just dealing with one disease. We're dealing with a bunch of them. We're dealing with disease. So, what we shift to now is, so what's going on in the brain when you are feeling anhidonic or vegetative, or any of these things?
La sinapsis: los neurotransmisores
What's going on in the seconds before? What's the neurochemistry of depression? And here we return to the synapse. And just a reminder, some of the dynamics of neurotransmitter comes out in response to an action potential, gets dumped, binds to the receptor, does its thing to this neuron, and it comes floating off the receptor.
And then you have your two housekeeping options: either you could take advantage of a re-uptake pump that will take the neurotransmitter, put it back and reuse it, or there's an enzyme that will break it down and flush it down the drain. Okay, here's the important point. So, you have a disease, a neuropsychiatric disease, whatever, and you throw in a drug which blocks this re-uptake pump.
What's the consequence of that going to be? The neurotransmitter sticks around longer in the synapse and hits the receptor a second time, a third time, a fourth time. Suppose doing that makes somebody's illness worse by increasing the amount of neurotransmitter in there. What's your conclusion?
The core of this disease is too much of this neurotransmitter. On the other hand, if, when you block this re-uptake pump, the person's symptoms get better, when more neurotransmitter is sticking around there, what's your conclusion?
This is a disease of too little of that neurotransmitter. And in the exact same way, if you throw in a drug which blocks the breakdown so that the stuff sticks around longer, same exact logic as to how to conclude whether or not we've got a problem here of too much of a neurotransmitter or too little.
La serotonina y los ISRS
And overwhelmingly, the one that everyone pays attention to is serotonin. Serotonin, we've heard that in a number of contexts so far. Serotonin has some interesting relevant effects in the frontal cortex. The overwhelming evidence in depression is there's too little serotonin. And what is that mostly shown by what at the time was the most revolutionary antidepressants the universe had ever seen: SSRIs, selective serotonin re-uptake inhibitors.
Selective. It's only working on serotonin. Selective serotonin. Yeah. Re-uptake inhibitors, blocking the re-uptake. And thus, if serotonin sticks around longer and hits the receptor a second, a third, a zillionth time, and the person starts feeling better, ooh, I bet you there was too little serotonin in the first place. The serotonin hypothesis. And that is the leading evidence for it these days.
And historically now, there's been two problems with it, which is when serotonin first swept in, everyone said, "That's it. Serotonin, depression equals too little serotonin. That explains everything." And we'll see. No, there's lots of other stuff going on. And more recently, the problem is lots of people noticing that, oh, serotonin doesn't cure everyone.
Maybe it really isn't all that important. There's a revisionism going on with serotonin right now, which I'm unimpressed by. In the majority of cases, the implication is that there's too little serotonin. So, that's great. There are problems with it, though. By the way, the most common SSRI is Prozac, which lots of you will be familiar with.
But again, what they all do is selectively block the re-uptake, inhibit the re-uptake of serotonin. Sticks around longer, you feel better. I bet there wasn't enough in the first place. Now, out of that, though, comes a bit of a problem that we're going to see applies to all the neurotransmitters we're about to look at.
La norepinefrina y la dopamina
Next relevant neurotransmitter, norepinephrine. Norepinephrine, sympathetic nervous system, lots of places in your brain. And going through the same logic there, drugs discovered in the early 1960s which blocked norepinephrine reuptake or blocked the degradation of norepinephrine. Norepinephrine sticks around longer. It made some of the symptoms better. The norepinephrine hypothesis: there's too little norepinephrine.
And that was the first neurochemical hypothesis about depression in the early 1960s. And it completely dominated the field until the SSRIs came in and everybody learned how to spell serotonin. Norepinephrine is part of it as well. And we will see how. And of course, the third of our big three, you've got to be jumping out of your seats now shouting dopamine.
Dopamine is relevant as well. And drugs that boost up dopamine signaling have antidepressant effects. And it turns out some of these drugs that only work on the serotonin system, selective serotonin reuptake inhibitors, or only work on the norepinephrine system, are in fact not all that clean, that they have some spillover into the dopamine realm.
Okay. It's the same logic: a shortage/depletion of dopamine. So, too little serotonin, too little norepinephrine, too little dopamine. In the last decade or so, a fourth neurotransmitter has come onto the scene: glutamate. We haven't talked much about glutamate. It's a highly excitatory neurotransmitter. And people have found that if you block glutamate signaling to one of its receptors, the NMDA receptor, that could have some antidepressant effects.
El glutamato y la ketamina
And thus, a drug came online, was approved, I don't know, half a dozen years ago. It was the first new class of antidepressants approved in decades and decades. A drug which blocks those receptors. Drug called ketamine. Ketamine is now all over the place as an antidepressant, and it blocks these receptors and people feel better.
And what does that have to suggest to you? There's an excess of glutamate going on there. So, this helps to begin to resolve one challenge in the field. You throw in an SSRI, and two hours later something different is happening here. You throw in one of those drugs that hit norepinephrine or dopamine, and hours, days—no, like hours, minutes—you're already changing stuff here.
But in all three of those cases, the person doesn't start to feel better until many days, weeks or so. These drugs do what they do over the course of minutes to hours, but they're not effective for days to weeks. And that has produced all sorts of agonizing models where maybe the problem is that you're upregulating or downregulating the number of receptors or the autoreceptors back there.
All of that. But a big clinical challenge throughout has been you throw these drugs in, and if they're going to work, it could take days, could take weeks, they never work. The thing that was revolutionary about ketamine is it breaks the back of the depression within hours, within a couple of days. It is very, very fast-acting.
Inflamación, microbioma y COVID
Okay. So, a couple of other players in there that we'll just touch on briefly. Inflammation. Chronic inflammation in the brain increases the odds of depression. And people know inflammation is doing all sorts of interesting things to serotonin and norepinephrine, all of that. There's a bunch of viruses that increase the likelihood of depression.
It's looking like COVID is among them. When you get long-haul COVID, gut microbiome is relevant to all of that. But what we most importantly have here is just this picture of three neurotransmitters that have been traditionally implicated, shortages of them, as the meds show, the drug treatments show, and this new player suggesting an excess of glutamate.
Cómo encajan las piezas
So, how do you put those pieces together? Let's get insanely reductive and simplifying here right now. How do these pieces fit together? Serotonin is about the rumination. Serotonin: when you throw in an SSRI like Prozac, the first symptom relief that somebody gets is the rumination stops. They stop having the inability—just the bad thoughts going over and over and over again—supporting that view.
Very interestingly, you can use SSRIs for people with Obsessive Compulsive Disorder, OCD. What are elements of that? Obsessive, repetitive, ruminating thoughts, like "you forgot to lock the door," and SSRIs boosting up serotonin signaling makes the sad, ruminative thoughts of depression less oppressive, and it makes the repetitive worries, ritualistic rumination of OCD, better as well.
Okay, so that's the serotonin part of the story. Dopamine, yes, you guessed it. The dopamine part has something to do with the anhidonia. And what we're going to see in a bit is glutamate comes into that as well. Norepinephrine. What is it about?
It's mostly about the psychomotor retardation. There's a part of the brain that I don't think I've ever mentioned, and we're going to hear it now, one called the locus coeruleus, and that is relevant to arousal and activation. And norepinephrine does something to it, and a shortage there, and you've got the "it is exhausting to get out of bed.
It is simply too tiring." You've got the psychomotor stuff. Now, norepinephrine and psychomotor brings up one of the most tragic features of major depression, which is, when is it most dangerous? When is somebody most likely to harm themselves?
And every psychiatric facility knows the most dangerous time in terms of suicidal ideation or self-injury is when somebody is finally beginning to come out of the severe depression, and paradoxically, they're getting enough energy there to finally effectively damage themselves. What's going on in your brain seconds before, not in terms of the neurochemistry, but in terms of the brain circuits?
Los circuitos: amígdala, habénula y cíngulo
And 20 years ago, what you would get now is a list of parts of the brain that have been implicated in depression. What there's enough information about now is the circuits that are involved. As things have gotten even fancier with brain imaging, you can see in the circuit: "ah, this activates first, which then activates these two, which then activates this one." You can see the flow of information in these circuits.
So, three circuits are worth us paying attention to. The first one we know all about. You know in your sleep, this is the dopamine world of pleasure. Ooh, I mean anticipation and motivation: ventral tegmental area to nucleus accumbens and on to mesolimbic and mesocortical pathways. So, this is the world we know, and what is most likely going on during depression, what most of the imaging studies suggest and the neurochemical studies suggest, is that during depression there's overactivation of the amygdala.
We've already heard something about this amygdala: fear, aggression, male sexual arousal, hyper-responsive to sad stimuli. Insofar as the amygdala is about fear, if you're depressed, the scariest thing on Earth is something that's going to make you even sadder. The amygdala tending to be overactive in depression, and transcending the fear aspects, just negative affect to stress, all of that.
What does an overactive amygdala tend to do? It tends to inhibit this dopamine pathway. It does in part directly. It does it also by stimulating the anterior cingulate cortex. And we know something about what it does. And that does it by stimulating. Okay, here's a brain area we haven't mentioned before. Here's the one that's called the lateral habenula.
And when activated, it also inhibits the dopamine system. What's interesting about this? First off, the anterior cingulate, we already have seen, the anterior cingulate is about empathy, is about confusing psychic pain with real pain. The ACC tends to be overactive in people with depression. Depression is a disease of incapacitation by psychic pain.
It is the disease of feeling the pains of the world to a paralyzing extent. And it plays out here by stimulating this lateral habenula too much. And this is where glutamate comes in. People have figured this out recently. Okay. So, ACC. So, you've got the ACC, and if its problem is in depression, thanks to the amygdala doing its thing there, if the problem is it's overactive, and psychic pain, and you're feeling the pains of the world and all of that, and suppose it's there to an absolutely crippling extent.
La cingulotomía
Ooh, I've just come up with a clever idea here. Here's how we could treat depression. You go in with a big old knife and you cut the projection coming from the ACC to here and the rest of the brain, in fact. Whoa. That'll cure your depression. Brilliant. What a great intervention. This is actually done.
This is done in cases of severe, severe depression where no meds have worked, no combination, a number of different things you could do: electroconvulsive therapy, something called deep brain stimulation. None of those work. And the absolutely desperate, last gasp, Hail Mary thing is to go in and do a surgical procedure called a cingulotomy, a cingulum bundle cut.
And what have you done here? You've made it impossible for the ACC to have its sad thoughts and convince the rest of the brain to go along with it. And this is done—I don't know—rarely, 20, 30 cases a year, but this is really a desperate measure. Okay, you may ask, so if you're wiping this out and you're wiping the ability for abstract pain, if you cut this pathway, are you also doing something to the ability for abstract pleasure?
Yeah, probably. Whoa, great philosophy paper. Is it better to have pain if it means we have pleasure, as well as one without the other? Yeah. Again, good philosophy papers. If somebody is coming up for the cingulotomy, they have been in the state hospital with every med thrown at them, and they're still trying to slit their wrists once every few months or so.
There are no abstract pleasures that may be compromised by the surgery. Okay, so we have this one last piece of evidence for the dopamine involvement. I forgot to say it a few minutes ago. There is now a very useful technique where you stick an electrode down into the dopaminergic system and you stimulate there.
La estimulación cerebral profunda y la red por defecto
You stimulate for more dopamine release. It is called deep brain stimulation, and you stimulate more dopamine release. The person starts feeling better. Yet another vote for "I bet there was too little dopamine and anhidonia." Now some insights about sort of the negativity, the negative affect of depression. And for this, we come to a whole circuit that has not been mentioned previously.
First few decades of doing brain scanning, functional brain scanning on people. You throw somebody in a scanner and you do something interesting in front of them, and you see which part of the brain activates, and woo, now you've learned something. And then you have the person just sit there doing nothing, and the brain is still like burbling along there.
There's still all sorts of little rumbles of activation in the brain even when the person isn't doing anything. Damn, irritating noise. Just nonsense variability in the system. So, we have to learn how to subtract out the background noise to really get a sense of what's going on when you stimulate this or that area of the brain.
And some years ago, a guy at WashU St. Louis, Marcus Raichle, who's one of the gods in the field, sort of said, you know, maybe that stuff isn't just background noise that we have to get rid of. Maybe it's meaningful. And he pioneered what is now called a circuit, the Default Mode Network, a set of connections between all these different parts of the brain that's just mumbling along there in the background.
What's the Default Mode Network about? Daydreaming, mind-wandering, autobiographical reflection. How is this network taken over during depression so that you're daydreaming, and your mind-wandering, and your autobiographical reflections are all negative, and what we see is a big role is played here by the amygdala and the anterior cingulate yet again. So, we've got this picture here of like whatever circumstances are activating this too much and this too much, and as a result, this is happening and this is happening.
Can't the frontal cortex—can't the PFC—jump in there and try to make things better? Can't it try to rein in these areas? Yeah. Yeah. Yeah. We're keeping the amygdala from doing something violent or something sexually inappropriate. Okay. Now the PFC's got to keep the amygdala from generating sad thoughts all over the place. The PFC projections into all of these areas, these inhibitory projections, that the PFC is weakened during depression.
So, whatever bad stuff, the anhidonia, the rumination, it just keeps going on and on and on because in this domain, the PFC, the right thing to do, the harder thing, is to somehow get all of this stuff under control, and it's not working very well, and we will see why. Okay. So, this now moves us to what's going on in the hours to days before.
Las hormonas reproductivas y el doble de depresión en mujeres
What about the hormones? First thing we start off with is the reproductive hormones, and focusing on the fact that there is a whopping big difference in the incidence of depression between women and men. Women have about twice the incidence of depression that men do. This has long been observed, and this has long been easily attacked with confounds.
"Oh, come on. Maybe it's not that women have more depressions. Men are less willing to admit to feeling down. Men are less willing to go see a mental health professional." And you've got to control for that. And then another confound, men are more likely to self-medicate themselves to deal with their depressions. Men are more vulnerable to alcoholism, higher rates of alcoholism than women are.
And there's lots of reasons to think that a lot of alcoholics are people who are self-medicating depression pretty ineffectually, and in a way that will make things worse in the long run. But there's a male bias to that. Nonetheless, when you really do the good, careful studies that control for these factors, women have much higher rates of depression than men do.
So, how come? In come all sorts of interpretations that have nothing to do with the biology of it. One of them is a very sociocultural explanation, as we're going to see in a while. A major feature of psychological stress is lack of control. And in culture after culture, women traditionally have less control over their life choices than men do.
Just ask any 9-year-old girl who's being married off to a 60-year-old guy, that kind of thing, in that particular culture. So, that interpretation: women traditionally have less control in their lives, and thus they're more prone towards depression. We will see soon why that's the case. Then there's a cognitive interpretation, something that you would think is stereotypical, but actually comes through again and again in the studies.
Women are more prone towards rumination than are men. When an upsetting interaction with a friend happens, things of that sort, women spend far more time, on the average, ruminating on this distressing outcome for a much longer period: "Why did it happen?
What does it mean for our friendship? How did we become friends in the first place?" Whatever. Women are more prone towards rumination, and thus, a cognitive interpretation: this is a portal by which women have higher rates of depression. Maybe related to that, for the same social rejection, women ruminate much more on it afterward than men do.
Okay, so those are sociocultural and an affective-cognitive model, all of that. But we already know that there's some relevant biology going on because go back to those low-ranking baboons. And when those females are having their periods, they don't have the option to become more aggressive and irritable. They get socially withdrawn; they don't interact.
They have that picture. We already know that towards the end of one's cycle, right around menstruation, right at that point, there's that massive drop in progesterone along with a drop of estrogen. And we know the relevance of that. What screams biology with the sex differences is that the times of life where there are dramatic fluctuations in estrogen and progesterone, and more importantly in the ratio of the two, is when you are most at risk for depression: when you are having your period, during menopause.
And the single most dangerous period in life for somebody getting a major depression is in the weeks to months after giving birth: postpartum depression. And what do those all have in common? That massive drop of progesterone and estrogen, and all sorts of reasons to think that more extreme drops in some individuals are predisposing towards depression.
How does this fit in? Every bit of neurochemistry we have been hearing about already with every one of these neurotransmitters is affected by the levels of estrogen and progesterone, and the ratio of the two, and the rate at which the levels are dropping. And what we have is a very straightforward sort of pathway from dramatic changes in hormone levels during the reproductive cycle and changing vulnerability to depression, and we've got an endocrine feature to it.
Yes, interesting sociocultural stuff, totally interesting cognitive stuff, but as soon as you're seeing a female baboon who shows a baboon's equivalent of depression, right during the time that her progesterone levels are crashing, that's kind of screaming biology to me. And the fact that the most vulnerable times of life of a human female is related to those sorts of fluctuations, meaningful as well.
La tiroides
Okay, next hormone system that we will spend 11 seconds on: thyroid hormone. Thyroid hormones keep your metabolism up. If you were hyperthyroid, your metabolic rate is way too high. Your eyes bulge out. You waste away, all of that. If you were hypothyroid, you become very sluggish and tired, and you've got brain fog, and you put on a lot of weight.
There's a lot of evidence to suggest that 10-15% of cases of depression are not caused by any of this world, but instead are caused by a thyroid problem of too little thyroid hormone. When you get someone who is hypothyroid, the symptom that screams through the most is the psychomotor retardation. You've got no—getting out of bed is exhausting—and often that turns out to be an undiagnosed hypothyroid disorder going on, an outpost in the body psychiatry never used to think about.
Los glucocorticoides y Cushing
Then, hormones, of course, what we get to now are glucocorticoids. You get somebody with major depression, and the majority of them show hypercortisolism, secretion of too much cortisol, the human glucocorticoid, and it takes a very interesting, particular form. Here we have your daily circadian cycle of glucocorticoid levels. It goes up in the morning when you get up because just getting out of bed is the most stressful thing in the day, and it crashes down at night, and that's your circuit.
People with major depression, what they have is this circadian valley gets shallower. You get hypersecretion during this period. This period where, among other things, what excess glucocorticoids do is make sleep much less restorative. So, that's one feature of it. The next feature is when you stress somebody, they start secreting glucocorticoids. Over time, they go back to normal.
People who are depressed tend to have elevated levels in the absence of stress. That's this. And even more importantly, after the stressor ends, it takes longer to recover, to get back to baseline. And this takes us back to our concept of negative feedback signaling. The whole glucocorticoid system in the brain becomes resistant to a negative feedback signal.
It's really hard for it to sense that it's all over with, go back to normal, and you just see the sustained secretion. Much more important for our purposes is if you expose somebody to really high levels of glucocorticoids for a long stretch of time, they have an increased risk of clinical depression. Pretty dramatically so in some cases.
Where do you see this? There's this one disease called Cushing's disease. Cushing's syndrome: you've got a tumor, all sorts of unlikely places, like in your lungs, where the net result of that is you secrete excess glucocorticoids, massive, excessive secretion of it, and you get all sorts of metabolic problems, immunological, all of that, and you get people falling into major depressions.
Of course, they're falling into major depressions. They have this totally sucky disease and a tumor and going on, all of that. So, you have to control for the severity of the disease and other similar tumors in different places, and elevated levels of glucocorticoids, in and of themselves, predispose towards depression. The other realm where you see this is somebody who is given synthetic glucocorticoids: corticosteroids.
Somebody is put on steroids because they have an autoimmune disease, and you use these steroids to suppress their immune system. Somebody has had an organ transplant, and you want to suppress the immune system so it doesn't reject the organ. So, you put the person on "high-dose steroids" of synthetic versions of glucocorticoids: hydrocortisone, dexamethasone, prednisone, a whole bunch of these.
And what you see is if somebody is on high-dose glucocorticoids for a sustained period, they are at increased vulnerability to falling into a depression. Now, the strongest thing that suggests that glucocorticoids have something to do with it is consistently, consistently, when people get a first depressive episode that comes from out of nowhere.
El encendido (kindling)
Everything has been great for the previous ten years or sixty years. The first one is almost always coming in the aftermath of a major stressor. Major stress increases the likelihood of falling into a depressive episode. And now you see something interesting. Okay, so stressful period, depressive episode, it ends, person recovers from it.
And are they now more at risk for depression for the rest of their lives? Nah. Have one stress-induced depressive episode, and that says nothing about your future vulnerability. Have two of them, and it doesn't say anything about your future vulnerability. And somewhere around three, four, five times that you have severe enough of a stressor to trigger a depressive episode, something changes, and the system starts cycling on its own, getting depressive cycles all on its own.
And it's at this transition that this person has now joined the ranks of someone likely to struggle with depression for the rest of their lives. A term is given for this. This guy in the business, Robert Post, years ago took this great metaphor: kindling. You kindle a flame: you get a whole bunch of little pieces of wood, and you put them up, and then they start a fire, and they get the log going.
Kindling as triggering a fire. And kindling is used metaphorically in neurology talking about what are the events that kindle, that trigger an epileptic seizure. What has been borrowed here is the same concept. Repeated stress kindles the brain into now running on its own. So, hormones involved. Now let's look at longer-term stuff. Let's look at structural changes in the brain because you look at the brains of people with depression, and the brains look different.
Cómo cambia el cerebro deprimido
The brains look different on brain scans. If you're looking at the size of areas of the brain, if you're looking at metabolic rates, the area that has been implicated the most, over and over, is the hippocampus. Major long-term depression, and there is atrophy of the hippocampus roughly approximating the scale you see of hippocampal atrophy with mild dementia, early stages of that.
The hippocampus atrophies with major long-term depression. And people have known this for some decades. And of course, what that brings up is the issue of what if you get the person's depressions under control and they go away. Does the hippocampus come back?
Literature is mixed. Early on, it looked as if there's no recovery at all. By now, the feeling is there's some recovery. What are the consequences of the hippocampal atrophy? That's where the cognitive changes are coming from. The memory problems, the cognitive distortions where, before you know it, you were distortively remembering that bad event as 10 times worse and 20 times more likely to reoccur, and all of that, and the rumination.
The hippocampus is fueling some of that ruminative stuff. That's probably what's happening as a consequence of the hippocampal atrophy. Why does the hippocampus atrophy in major depression? And I spent about 20 years of my life obsessing over this: elevated glucocorticoids and stress. Lots of glucocorticoids, and your synapses in your hippocampus become less excitable.
The dendritic processes and axonal processes atrophy away. Neurons become more vulnerable to injury. They die if the glucocorticoid exposure is severe enough. You don't make as many new neurons in your adult brain. And all of this is built around molecular biology we already know about. Remember, remember, glucocorticoids decrease excitability in the hippocampus, while the same glucocorticoids increase excitability in the amygdala.
How come? Because of different receptor co-factors. This is where it's playing out. Chronic stress of major depression, and these are the mechanisms underlying why the hippocampus doesn't work as well. Other hot spot, you can guess the next thing: frontal cortex, because we've already seen it is not as capable of inhibiting the amygdala and the ACC and all these other sorts of places.
It can't do the job of saying, "No, no, no, no. Stop thinking about the sad stuff. Get it out of your head." The PFC becomes less active in depression. What's going on structurally? The PFC with major depression, months and years of, has gotten thinner. It's not loss of neurons, interestingly, but it's loss of glia, it's loss of processes, all of that.
So, you get thinning of it. That is the structural basis of the PFC isn't as good at getting the thoughts to stop, at getting you to do the harder thing and get up and get out of bed and all that kind of thing. Just before you panic, this literature: hippocampal atrophy, including almost certainly dead neurons, thinning of the PFC.
Are we talking about one depressive episode where you had to go for a dozen rounds of therapy and they tried some Prozac on you and it worked and you're okay now? Do you need to worry that you are damaging, shrinking your hippocampus and PFC under those conditions?
Most of the evidence we have at this point is, nah, don't worry about it. This is someone who has struggled with frequent depressive episodes over decades of their life. That's where you see it happening. Okay. So, we see all sorts of stuff happening now in terms of the brain: the neurochemistry seconds before, the circuitry seconds before, hormones over previous hours to days, structural changes over the course of weeks to months to years.
All of that, we now know most of what biological psychiatrists know about for a living. About two-thirds of people with major depression, undiagnosed, never get any treatment. When they do, only about two-thirds of the time do the meds work. And when they work, about half the time people stop taking them because the side effects are too terrible.
Nobody is curing depression simply by knowing about the circuitry or the hormones or the neurochemistry, all of that. It's at this point that we have to look at longer term factors. It's at this point that we bring in psychological features of depression. And of course, this false dichotomy: the neurochemistry of depression and the psychology of depression—it's two—they are completely intertwined, as we will see.
And overwhelmingly, what it is about is psychological stress. A lion chases you, you secrete glucocorticoids. You have multi-system organ failure, and you secrete glucocorticoids. You just feel like you're out of control in your life, and you secrete glucocorticoids. Psychological stress. What is it that makes psychological stress stressful?
Información predictiva, control y apoyo social
Where it's not an external reality, but it's something going on in your head. And a whole literature by now has shown what are the building blocks of psychological stress, and they come down to some totally logical, basic stuff here. Okay, take a volunteer and put them sitting next to a—I don't know—put them in a room or what, and every now and then, unpredictably, they get a shock.
Big surprise, their glucocorticoid levels go up. They secrete lots of glucocorticoids. You get a shock. Now let's look at how the physical reality of this stressor is modified by psychological variables. First, one person is sitting there. They're getting the same shocks, same intensity, same everything. But 10 seconds before each shock, a little warning light comes on, and it becomes less stressful.
Less glucocorticoids are secreted. There's less activation of the sympathetic nervous system. All of that. What is this about? Predictive information can be very protective because what it allows you to do is know "here it comes," and "I know how bad it's going to be." "Here it comes. Let's prepare for it." And even more importantly, as soon as the stressor or the shock stops, you know that you're safe until the little warning light comes on again.
It allows you to relax. Without predictive information, any second you could be a half-second away from the next shock. So, information, predictive information, can be protective. Only sometimes. Showing some elaborations here. Okay. So, you're getting the shocks, all of that, and you get the warning light 10 seconds before, and it helps you plan your coping strategy, and it lets you know when you're finally safe and can relax, all of that.
What if you do the same thing and you get the warning light one second before the shock? It has no effect, not enough time to alter anything. Now, what if you get the warning light a minute before each shock, and you get something very different there?
You get an outcome where you make things worse. Wait, I thought predictive information was good. 10 seconds. 10 seconds to get your coping response all set and ready: "Here it comes. Here it comes." A minute. You're just sitting there and wallowing in the dread as the little Pac-Man is getting closer and closer to you, and the amygdala activates more.
And if you have too long of a period of predictive information, it could make things worse. For example, if I suddenly pop into your life in an elephant manner and say, "I've just gotten word from, you know, fairy godmothers or whatever, that 3 years, 2 months, and 6 and a half seconds from now, a comet is going to hit you." Whoa, predictive information!
That's fantastic. Three years, six months, and all of that to think about counting my blessings and prepare for it. You get it far enough in advance, and it makes things worse. You get information about irrelevant stuff, and it makes things worse. In grad school, in the library, there was this table—the table from hell—where every day they would put out all of the new journals that had arrived that day, all the new science journals.
And every evening, you would go in there and walk around the table and have a panic attack because all this information—information that I'm never going to be able to absorb, and couldn't understand anyway, and all of that; information that is overwhelming, information that is irrelevant, information that comes far in advance that saturates your ability to plan a coping response.
Those don't work. But with the right parameters, predictive information is very, very protective. Next, you're getting the shocks. You're getting the same shocks as here and here. It's absolutely out of your control, but they have suckered you into thinking that by pressing this lever, you make it less likely that there will be one of these random shocks.
You think you have control, and totally independent of whether you actually do or not—in this circumstance, you don't—it's the same shocks, but a sense of control makes stressors less stressful. That's great. That doesn't work all the time as well. That only has certain domains. When does a sense of control, telling somebody they had control—even if they really didn't, but trying to boost up their sense of efficacy and autonomy—when is that helpful?
When it's for something stressful that's mild or moderate, because all you're doing there is biasing the person to think, "Whoa, it could have been so much worse if I hadn't had control." When is giving a false sense of control a disaster?
When it is a major, major stressor? Because all you're biasing the person to think is, "God, I had some control. The outcome should have been better." And we all know that in circumstances of horrible, tragic stressors, we try to minimize people's sense of control. Nobody could have stopped the car the way that little girl jumped out into the street.
It wouldn't have mattered if he had gotten him to the doctor three months ago. They couldn't have done anything. A sense of control is most effective for mild to moderate stressors. Next, you get the shocks. And after each shock, depending on if you're a human or a lab rat or whatever, you can go run on a running wheel, or gnaw on a bar of wood, or go practice your children if you have an outlet that is protective.
And then last one, social support: if you've got somebody's shoulder to lean on. And if it's a rat who's getting the shocks, it's having another rat—a familiar rat that it knows and likes—sitting right next to it, that they can sit and groom. And with us, you see somebody holding somebody's hand while they're having a scary medical procedure, cardiac catheterization, and simply having someone there to hold their hand: less of a glucocorticoid response, less of a sympathetic response.
And writ large, one of the things that makes for a world in which the ups and downs of the outside world winds up being catastrophically psychologically stressful is if you're doing it alone. Social support being hugely helpful there. Okay. So, what we've set up here is a picture of psychological stress. And this brings us to what has been the most powerful model for how to put together the psychology of stress with the biology of it all of that: a phenomenon called learned helplessness.
La indefensión aprendida
You take someone and you condition them to feel helpless. There's some task: if they press the lever this number of times, they don't get a shock, and there's times they're all under control, and suddenly the lever stops working, and you try to do it twice as long, or you stand on your head and do it, and you come up with all these coping responses, and it doesn't work anymore.
It doesn't work anymore. And early on, when you're saying, "Let's do it twice as much," it's anxiety. After a while, you give up even trying. That's a transition from anxiety to depression. No control. You've got no predictability because it suddenly stopped working and nobody told me, and there's no alternative you can do.
There's no outlet, and what learned helplessness is about is learning that you are in a situation where you have no control, no outlets, no predictability, no nothing. And when it's big enough, and when it's long enough, you suddenly get a cognitive distortion, as we went back to before. What is the rational thing to learn when you are going through a learned helplessness paradigm?
A learned helplessness paradigm from you're getting shocks now and then, or you're a refugee, or they're dropping bombs on you, or any such thing. So, learning to be helpless, writ experimental or writ all of your life. What's going on in those circumstances?
If you're really, really lucky, when you come out the other end of it, you say, "That was awful. That was terrible. I had no control. I had no outlets. It was so, so awful," and all of that. But that's not the rest of my life. That was this one event with a wall built around it.
That's the healthiest response you can get to it. And when the helplessness is severe enough, what you get is that wall demarcating it breaks down, and you overgeneralize and you turn it into an inevitability about the future. That's where the cognitive distortion comes from. Not only was that awful and terrible, and that was really the case, but "it will always be.
I'm always destined to fail. I'm always destined to be rejected. I'm always..." That's the cognitive distortion. What learned helplessness does is take the sense of psychological stress and its consequences that is specific to this setting, and when it's severe enough, you pathologically overgeneralize it, distort that into a worldview. And a lot has been made about the fact that one of the great predictors about depression across all sorts of industrialized societies is the poorer you are, the more the likelihood of major depression.
What is poverty about? Poverty is experiencing all of these things. Poverty is learning to be helpless. This is where that Cognitive Behavioral Therapy comes in. That's sitting the person down and trying to take them through, "Yes. Yes. That was awful. That was legitimate. That was so sad. But it's not the rest of my life.
And in fact, here we're going to do a little experiment. I want you tomorrow to do this, and you'll see you're not going to—it'll work. You're not going to fail again," or where you begin to cognitively take apart the distortion, cognitively do the work to turn that "terrible thing is the rest of my life inevitably" into "that was terrible.
La vida temprana
But that was that, that was all it was." Now where this all begins to play out is we finally move to long-term experience. What does early life, adolescence, childhood have to do with depression?
And what we see here is exactly the stuff you would expect to see. You see that you have an individual, you have a child, and what they're doing is not only learning about what's going on today; they're learning about what's the nature of the universe out there. Is this a benevolent world, or is it a mean one?
Do I tend to have control over things? Do things come out from nowhere? Do I have friends? Do I have loving family? Do I have people that beat me at night when I come home?
All these versions of that. And early childhood is when you could learn the lessons of learned helplessness with a vengeance. And what that begins to explain is one of the more reliable findings in the field. If you lose a parent to death when you were ten years old or younger, for the rest of your life, for the decades and decades ahead, you have an increased vulnerability to major depression.
How come? Because early in life, right around the time when you are most built around figuring out what the world is about, and you have the least frontal capacity to rationalize things away and put them in perspective and all of that, early in life, you are getting set up for the distortive overgeneralization of "I've got no control.
I've got no predictability, and that's what it's going to be forever." Early life stress, and you put somebody closer to the edge of vulnerability for that for the rest of their lives. You see the exact same thing in primates and non-human primate studies with that maternal separation, and vulnerability to monkey models of depression, monkey versions of depression, throughout the rest of the life.
You are setting somebody up for chronic overgeneralization, distortive belief that "the hell that their childhood was is what it is inevitably going to be." You can see that played out quantitatively with our ACE scores: our adverse childhood experiences. Your ACE score is zero to ten. And what we saw is the worse your luck, the higher your score, likelihood of antisocial behavior, and unsafe sex, and teen pregnancy, and among other things, increased likelihood of major depression throughout your entire life.
So, early on, you are learning about the world. Early on, you are also learning physiologically about it. What are the mechanisms for this? Take an individual and put them through severe learned helplessness—like a refugee, for example—and you produce the profile of learned helplessness. You produce depression. You produce shortages of norepinephrine, serotonin, and dopamine.
You produce excesses of glucocorticoids. You have disruption of the Default Mode Network. All of that. What this does is, it brings about exactly the profile. And put a lab animal through its equivalent of a learned helplessness paradigm, and afterward, it has a shortage of serotonin, and norepinephrine, and dopamine, and it feels better when you give it Prozac, for example, and it has elevated glucocorticoids, and you see the same picture.
What you're doing early in life with stress is adding an extra piece of it because you don't just have your young brain, then you have your young brain going through a construction project. And lots of early life stress, and what you will see is you make fewer dopamine neurons in our dopaminergic universe.
Lots of early life stress, and you cause all sorts of epigenetic changes in the regulation of your stress response, and regulation of, you know, frontal cortical stuff. And early in life, major stress is setting down the building blocks; in the neurochemical sense, you've got a shortage of dopamine, you're depleted, and you are that much more vulnerable for the rest of your life, then, to deciding there's no pleasure, there's no anticipation.
And all of those, the neurobiology of what early life stress and loss and trauma and adversity do, the neurobiology of it absolutely fits perfectly with the psychology of it. What about fetal life? Same punchline. There is a small literature showing that if your mother had a major depression during pregnancy, independent of what happens after once you're born, independent of if you were growing up in a depressogenic household or if you're adopted away, that kind of thing, simply being a fetus in the womb of someone going through a major depression has some of these same effects.
You make fewer dopamine neurons. You do epigenetic stuff that primes you for learned helplessness later on. It begins that early in life. Okay. So, we've got two extremely different stories here. What is depression about?
It's too little serotonin and too much glucocorticoids and screwy estrogen, progesterone ratios, and your hippocampus is atrophied and all that sort of thing. What is depression about? It is pathological loss of control, where you look at that and you decide this is my destiny, and this is inevitable. How do you put these pieces together?
The neuroendo-immuno stuff we've had, and the psychological picture of stress, psychological stress being capable of generating something that looks like depression that you learning to be helpless makes you vulnerable to depression for the rest of your life. How do you put the pieces together?
Los genes
Where we see the synthesis is genes. Where do genes come into this? And this is where we are going to get the integration between the hard-nosed, reductive biology and the psychological stuff, and how they fit together perfectly. Where do genes fit in?
Is there a genetic component to depression? Absolutely. It runs in families. All the adoption studies, even with all their confounds, show that emphatically, yeah, there's a genetic component to depression. And of course, in our modern era, people have gone and done those genome-wide association surveys of looking at the entire genomes of 500,000 people with depression compared with 500,000 without, and let's look for hot spots in the genome where there's differences.
And what that is mostly produced is the exact same picture we've gotten with all of these big survey ones. Dozens, hundreds of thousands of genes have been implicated, depending on how sensitive your search is, have been implicated in depression. And collectively, they explain 10-15% of the variability. Our usual picture of lots and lots and lots of genes involved.
And even collectively, if all you know about is the genes—and you should see just where we're heading right now—if all you know about is the genes and nothing else, it doesn't give you much predictive information. How about our other approach within the genetic realm of looking at candidate genes?
We know serotonin's involved. So, let's look at every gene relevant to the serotonin system. Let's look at every gene relevant to progesterone, relevant to glucocorticoids. Let's go look at genes where we already know that there's a good chance they have something to do with this. And what you see is logical candidates pop up.
Abnormal versions or mutations in the gene that codes for an enzyme called tyrosine hydroxylase pops up. What does tyrosine hydroxylase do? That's the first enzyme you use in making dopamine or norepinephrine. Likewise, in another enzyme, tryptophan hydroxylase, what does it do?
That does the first step in making serotonin for yourself. What else do you see? Other bits of genes popping in. Genes related to the glucocorticoid system. Genes related to the first hypothalamic hormone that starts the stress response, CRF mutations in the CRF gene, mutations in the CRF receptor been implicated, mutations in the glucocorticoid receptor, mutations in the co-factors that bind to glucocorticoid receptors.
Okay, all the usual suspects, and so far that's making sense. So, no single one is explaining a ton. You sure should not expect that by now. If the genome-wide surveys get you a thousand candidates and collectively they don't explain much, even looking at the most plausible single gene isn't going to explain much either.
Nonetheless, the logical suspects are at the top of the list popping up. Which brings us to the most important one of all. And this is a gene coding for what is called the serotonin re-uptake pump. Back to the other side, the synapse, and you've released serotonin, and you either break it down or you re-uptake it.
El transportador de serotonina y la interacción gen-ambiente
You recycle it into the presynaptic neuron. And what you see is there's a gene that codes for the serotonin re-uptake pump, and it comes in different flavors that differ in their efficacy at removing serotonin from the synapse. People were figuring this out with rats, with monkeys, all of that. And you probably already remember, we have touched on this back when in the class.
This is like the gold standard of gene-environment interaction. So, you're a human, and what are the consequences of having the "bad" version of the serotonin reuptake pump transporter gene, or the "medium" version, or the really "great" version of it, and what are the consequences?
And say along with me, the answer is: it depends. It depends on what sort of environment. And we've got another version of the same graph again. Here we have people who have the "good" version of the gene, in between, one heterozygous version, or homozygously "bad" version. And what do you see?
In the absence of major childhood stress, it doesn't matter which version you have. It's only as you see more and more major childhood stressors that the genetic vulnerability of these less than optimal versions come out screamingly clear. What's the effect of this genotype that you have on depression?
And the answer is: it depends. How stressful was your childhood? What's the effects of a stressful childhood on your risk of depression? In part, it depends on which version. It's gene-environment interaction like crazy. This is an incredibly important landmark study. It came from this group at Duke, of Avshalom Caspi. I think it's the most important paper in biological psychiatry in the last quarter century.
It has been attacked in some circles in recent years, people claiming they can't replicate it. And my take of that literature is that these are people who are not very good with the genomic techniques for doing that, or these are people where what's counting as stress is getting diluted. Their definition of depression is not classical.
What I think this finding holds, but whether it holds or not, what this mostly is, is this is our blueprint for how to think about this disease. We've got the biological components. We've got the psychological components. What we have is the genetics of vulnerability have environmental sources of early life stress, early life trauma, early life teaching you to be helpless.
And your genetic vulnerability comes screaming out at that point. And that's the interaction. And what is now known is when you look at the gene for the serotonin transporter or the re-uptake pump, when you look at it, not only are there differences in the "good," "bad," "worst" version in the sequence, there's differences in how the promoter works and what binds to the promoter: glucocorticoids.
In the absence of a lot of stress, this is irrelevant; it makes no difference. But as stress plays more and more of a role, the differences in the regulation come screaming out. And in lots of ways then you can define the genetics of depression is the genetics of being vulnerable to stress, of not being very good at being able to get off your rear and dust yourself off and go back to functioning.
It is the genetics of vulnerability rather than inevitability. And it shows you the interactions between the biological vulnerability and the damn luck you've had, and what sort of life you've sort of been dumped into, interacts enormously. And in childhood, it interacts in ways that are setting a blueprint for how the rest of your life is going to be.
La evolución de la depresión
Okay, so this brings us to the final piece here. Now that we see where the synthesis is between all the hard-nosed biology and the psychological stress, helplessness, and the interact in terms of the genetics of vulnerability, and bringing in exactly the sorts of factors that should make sense at this point. We get to our final piece.
What about the evolution of depression? It has a genetic component. So, we know we have to ask that: what about the evolution of vulnerability to depression? Very cool finding a few years ago, showing that the Neanderthal genome happened to be very depression-prone, and thus people who got the relevant genes there that plays into some of this whole story.
But bigger picture. So, where is depression coming from evolutionarily? And when asking a question like that, the very first thing you have to ask is, are we alone? Are we looking at something that is specific to humans?
And the answer is no. Absolutely not. You do those Harlow infant monkey isolation type things, and you make that monkey learned helpless as an adult, it shows a monkey's version of major depression. You can induce it experimentally. Much more importantly, you go look at primates in the wild, and they get something that is not a model of depressive-like behavior.
They get major depression after absolutely logical times, like your loved one, your mother has died. When some sort of trauma occurs, like when your infant has died, every person who studies baboons for enough decades always sees eventually the same thing: a female who gives birth and something goes wrong: the kid is sick and dies a few days later, and the mother carries around the corpse of that baby for weeks afterward until it is mummified.
During that period, she socially interacts less. She stays back by the sleeping trees during the day. She eats less. All of that. She falls into the depression of losing her child. And again, that is not a depressive-like behavior in a baboon. That's depression. And when you study primates with something like that, it's the same neurobiology.
So, if we're asking how did depression evolve, we're asking that not just for us, but other species as well. So, right off the bat, there's the possibility that we evolved genes for depression because they were great, they were beneficial. Maybe a partial version does great stuff, or depression itself could be great for you.
Yeah, one version is people saying, "Oh, it's a very effective cry for help." Doesn't work. People who are depressed are not very good at eliciting help. People run for the hills to get away from depressed people in every culture out there. It is not an effective help-eliciting mechanism when that has been what you've been like for years on end.
Oh, maybe it boosts creativity. There's like a little bit of evidence for that, but that sure is not enough to explain anything, and especially when we're explaining the same genetics in some other primate. Okay. So, is there a downside to depression?
Major league, in terms of Darwinian fitness. People with major depression on the average leave fewer copies of their genes. They have a shortened life expectancy. A big hot topic that's been going on recently at UCSF is showing the ways in which depression increases the risk of cardiovascular disease, of diabetes. Slowly, an emerging literature that I was betting on in the '80s and was beginning to do some work on, which is chronic depression increasing the likelihood of dementia.
And there's ways in which stress and depression interact with Alzheimer's disease. Okay, so it's terrible, it has all sorts of ways in which there's downsides to it. And thus, we're left with this final question: how did we evolve the genes that would make 15% of us have shortened life expectancies, and heart disease, and accelerated dementia, all of that?
Cierre: el precio de lo que nos hace humanos
What possible reason is there for us having evolved this genetics of vulnerability? And I think the answer is that that's the wrong question to ask. When you look at the nature of life, and we will all want to attain, and things that will not happen. We are all destined to lose some of our loved ones.
We all know what our eventual fate is. We all know all of that. When you look at all of that, what you see is depression is a disease where you have a pathological inability to rationalize away reality. And in that context, probably the more valid question than asking why did we evolve so 15% of us get this disease, the much more valid question is: how did we evolve so that 85% of us are resilient enough not to get this disease?
Okay. So, that is our tour of depression. And please, please, please, look at the notes at the end of the handout. Yeah, it's really pertinent whether or not your brain is emergent, and like, this topic is super pertinent to lots and lots of you there. So, please pay attention to what it says at the end.
Cómo vamos a mirar la depresión
Bueno, vamos a empezar. Pasamos al siguiente tema, que espero que nos dé tiempo a terminar hoy, aunque hay mucho material. Y vamos a usar nuestra estrategia de siempre: la depresión vista desde lo que pasaba en tu cerebro segundos antes, la neuroquímica, los circuitos; las hormonas de los días o las semanas anteriores; la estructura cerebral de los meses o los años anteriores; y luego los factores de riesgo de la vida temprana, que tienen que ver con el estrés psicológico; después, qué pasa con tus genes; y por último, su evolución.
Así que empezamos con esto, y yo considero que es una de las clases más importantes del curso, y la que, por desgracia, probablemente sea más pertinente para mucha gente de aquí: la depresión, la depresión clínica mayor. Y nada más empezar nos topamos con un problema semántico: todos nos deprimimos.
La depresión de todos los días no es la depresión mayor
Te pasa algo chungo. Sacas mala nota en algo. Alguien te está ignorando y te sientes fatal, y no te apetece hacer gran cosa, y estás un poco desmotivado, y duermes muchas horas. Y a los pocos días te recuperas. No, esto es lo que nos pasa a todos. Esto es la depresión del día a día.
Y el primer reto es este: voy a usar la palabra depresión en un sentido muy distinto, todo el rato: la depresión, la depresión mayor, es un trastorno biológico. Y es uno en el que no te sientes fatal y con poca energía unos días y ya está, sino durante semanas, meses, años. Su característica es que te incapacita.
Así que vamos a mirar la biología y la psicología de esto, entrelazadas. Hoy no vamos a hablar nada del trastorno bipolar, que es otra especie aparte, y solo un poco de la ansiedad, de pasada. Bien, antes de entrar en la conducta, cuatro datos demográficos. ¿Por qué es un tema importante?
Cuánta depresión hay y quién la sufre
Porque la depresión mayor —y la voy a usar indistintamente con depresión; no me refiero a la depresión en el sentido cotidiano— es una catástrofe. Las mejores estimaciones dicen que el 15 % de los seres humanos de la Tierra tendrá en algún momento una depresión mayor que le impedirá funcionar. Es asombroso. Y entraremos en algunos detalles de eso, en la medida en que las mujeres tienen el doble de probabilidad que los hombres de sufrir depresión mayor.
Y veremos si eso es realmente lo que pasa o si podría haber otra cosa. La Organización Mundial de la Salud solía situar la depresión como la cuarta causa de discapacidad, de trabajo perdido, de funcionamiento perdido en el planeta. Ahora la sitúa en el número dos. Y quizá lo más alarmante de la depresión sea una literatura epidemiológica muy clara que muestra que, a lo largo del último medio siglo o más, con cada década que pasa, hay una incidencia de depresión cada vez mayor.
Ah, claro, la gente sabe cómo buscarla. Eso lo confunde todo. Las encuestas epidemiológicas cuidadosas que controlan eso muestran que, esencialmente, en todos los países industrializados las tasas de depresión llevan subiendo medio siglo, y décadas más atrás. ¿Y a qué se debe eso?
Una pista la da ver que, con cada década que pasa, el número de niños y adolescentes, de chavales, que caen en una depresión mayor del tipo que los incorpora para toda la vida al grupo de personas con riesgo de que la depresión vuelva: esos números son cada vez mayores. Con cada generación, más y más jóvenes se alistan en el ejército de gente que lidia con esta enfermedad.
Una enfermedad biológica, no falta de aguante
Bien. Pues al grano: el punto que voy a martillar una y otra vez hasta que os hartéis es que esto es una enfermedad en medio de un mundo en el que todo el mundo se deprime. Todo el mundo se deprime, y gran parte de cómo salimos por el otro lado es que nos sobreponemos, y contamos nuestras bendiciones, y pensamos en las cosas buenas de nuestra vida, y sacamos arrestos y dejamos de mimarnos y todo eso.
Y hay una tentación terrible entre mucha gente que nunca ha rozado la depresión mayor: verla como un trastorno de autocomplacencia y de falta de espina dorsal, de «venga, saca arrestos y sal de esto». Y lo que vamos a ver hoy es que la depresión es un trastorno biológico tan real como la diabetes.
Y a un diabético no te sientas a decirle: «Ah, ¿y qué es eso de la insulina? Deja de mimarte. Venga. Podrías vivir sin ella.» La depresión es un trastorno biológico real. Y como veremos, en realidad es toda una familia de ellos. Así que empezamos por las conductas, por los síntomas, y muchos de ellos se parecerán a las cosas de la depresión cotidiana multiplicadas por un gazillón.
Los síntomas: anhedonia y tristeza maligna
Algunos serán completamente únicos. Primero, el síntoma que define la depresión: la anhidonia. El hedonismo, la búsqueda del placer, y la anhidonia, la incapacidad de sentir placer. Pasa algo maravilloso y no te llega. No tienes nada que esperar con ilusión. No te interesa intentar conseguirlo. Uy: no solo la pérdida de placer, la pérdida de la anticipación, la pérdida de la motivación para hacer lo que hace falta para conseguir esas recompensas.
Ya puedes apostar a que ahora mismo tienes en la cabeza un neurotransmisor implicado en esto. Así que definámosla: es una enfermedad, como se ha dicho, de tristeza maligna, y una pieza de ella es la incapacidad de sentir placer. Retardo psicomotor. Todo cansa. Cansa hacer, cansa pensar, cansa conseguir que se haga cualquier cosa. No puedes levantarte de la cama porque, ¿para qué molestarte?
Y sientes como si un edredón grueso te estuviera asfixiando. Tienes que lavar la ropa, pero llevas semanas sin hacerlo porque no sabes dónde está el cesto donde meterla. ¿Y dónde está el cambio?
Y ay no, «también tengo que ir a buscar ropa», y es todo demasiado, y vuelves a la cama. Ese tipo de involución, esa hibernación del retardo psicomotor. Luego: la depresión estuvo clasificada siempre como una enfermedad de los sentimientos anormales, la tristeza, la ausencia de placer. Y toda una rama de trabajo en este campo, la TCC, la terapia cognitivo-conductual, la impulsó sobre todo un tipo llamado Aaron Beck.
Beck y las distorsiones cognitivas
Beck vino a desplazar eso: la depresión es igual de mucho una enfermedad de la cognición anormal. Un rasgo de ella: los problemas de memoria. La gente con depresión mayor de largo plazo tiene problemas de memoria. ¿Es porque la neurobiología de la memoria no les funciona demasiado bien?
Veremos algunas razones para pensarlo. ¿O es porque están tan desmotivados que ni siquiera se esfuerzan en esas pruebas? Eso también es parte. Y luego, un rasgo realmente central de toda la escuela cognitiva de mirar la depresión: la idea de que la depresión es una enfermedad de distorsiones cognitivas, de un trauma que ocurrió cuando eras joven.
Y ahora lo has convertido en «siempre va a ir mal. Siempre me va a salir mal», donde has generalizado de más y lo has distorsionado hasta convertirlo en tu visión del mundo. Las cosas están mal. Van a ir a peor. Me lo merezco. No se puede hacer nada. Una distorsión cognitiva. Y esto se demuestra con toda clase de estudios.
Por ejemplo, pides a la gente que deletree palabras, dices la palabra «pain», y la gente con depresión escribe P-A-I-N mucho más a menudo que P-A-N-E o D-I-E, D-Y-E, o D. Solo un sentido inconsciente y distorsionado que recorre todo. Una elaboración interesante de eso, que debería empezar a sonaros un poco, es que la gente con depresión mayor distorsiona.
Ah, esto es el «resto me va a fallar siempre. Nunca me van a querer». Solo distorsionar un acontecimiento hasta convertirlo en el cuadro global de tu destino. La gente con depresión mayor es bastante buena evaluando la probabilidad de resultados de cosas para otras personas. Y cuando miras a la gente normal, sin depresión, son patológicamente optimistas, es decir, que la gente tiende a sobreestimar muchísimo la probabilidad de un buen resultado.
La gente con depresión es mucho más precisa, y de ahí el eslogan del campo de la depresión: la gente con depresión puede ser más triste pero más sabia. Y ves algo que debería sonaros a cuando tienes una lesión en la corteza prefrontal dorsolateral o algo así. Tienes a alguien con depresión, y da consejos increíblemente buenos y realistas a otra persona sobre su problema.
La rumiación, la autolesión y el suicidio
Pero cuando el asunto se acerca a casa y tiene carga emocional, es ahí donde entran las distorsiones. Es ahí donde ves a gente sobreestimando muchísimo la probabilidad de resultados malos, la inevitabilidad. Tercer rasgo cognitivo: la rumiación. Tienes los pensamientos tristes, tienes los pensamientos llenos de duelo, tienes los pensamientos llenos de culpa, tienes estos pensamientos malos, y no paran.
Siguen y siguen y siguen. Y si traduces eso a la neurobiología, ya puedes adivinar hacia dónde vamos. No eres capaz de pararlos. Ruminas. Estás atrapado en ellos. Veremos cómo esto es de verdad central en muchísimo de la enfermedad. Obviamente, depresión, autolesión, mutilación, cortarse, suicidio. La ideación suicida no es sinónimo de depresión.
Cortarse no es sinónimo de depresión, pero hay un solapamiento enorme. Y estas son posibilidades desastrosamente peligrosas. Solo para daros algunas estadísticas sobre suicidio y depresión: las mujeres tienen más probabilidad de intentar el suicidio que los hombres. Los hombres tienen más probabilidad de conseguirlo. El cuadro más común de alguien que se suicida es un hombre blanco de más de 65 años, en paro o subempleado, con poco apoyo social, con un problema de abuso de sustancias o de alcohol, y con acceso a un arma.
Ese es el perfil más común. ¿Vale? Pues estoy defendiendo este argumento: la depresión mayor no es solo «venga, recomponte». Es una enfermedad biológica real. Parte de lo que sostiene ese punto es que la gente con depresión mayor tiene un cuerpo que funciona distinto, lo que se llaman síntomas vegetativos. Como veremos, la gente con depresión tiene niveles elevados de glucocorticoides en la sangre.
Los síntomas vegetativos y el sueño roto
Un aviso dramático de que el estrés va a jugar un papel. Toda la estructura del sueño, la arquitectura del sueño, está alterada. Tienes menos sueño de ondas lentas, el reparador. Tienes este fenómeno del despertar temprano. Te despiertas a las cinco de la mañana. Estás completamente agotado, pero te has despertado. Llevas meses y meses así.
El despertar temprano es uno de los puntos calientes. El apetito suele ir en la dirección de comer de menos. Bien. Pues síntomas vegetativos. Esto es biología de verdad. Estás dormido y tu función cerebral, tu arquitectura del sueño, funciona distinto. Esto no es «venga, un poco de fuerza de voluntad». Y por último, hay toda clase de subtipos de depresión con distintos rasgos de estos en primer plano y tal.
La depresión que cicla
Y hay otro rasgo de la depresión en mucha gente: cicla. Las cíclicas: tienes una mala durante dos meses, se va durante seis, y vuelve otra vez. Hay otra versión, el Trastorno Afectivo Estacional, los TAE. Seguro que lo celebraron cuando se les ocurrió el nombre. Los TAE, en los que te deprimes en los meses de invierno, con poca exposición a la luz.
Y son esas en las que a alguien le pasa algo trágico en junio, y se siente deprimido, y es una lata, y sale de ahí por el otro lado. Y en enero no va nada mal. Y sin embargo, otra vez, como cualquiera en los últimos diez años, la persona cae en una depresión mayor hasta el punto de tener que ser hospitalizada.
Así que la ciclicidad. No estamos tratando con una sola enfermedad. Estamos tratando con un montón de ellas. Estamos tratando con una enfermedad. Así que ahora pasamos a esto: ¿qué pasa en el cerebro cuando te sientes anhidónico o vegetativo, o cualquiera de estas cosas?
La sinapsis: los neurotransmisores
¿Qué pasaba en los segundos anteriores? ¿Cuál es la neuroquímica de la depresión? Y aquí volvemos a la sinapsis. Y solo como recordatorio: algo de la dinámica de un neurotransmisor sale en respuesta a un potencial de acción, se vuelca, se une al receptor, hace lo suyo en esta neurona, y se suelta flotando del receptor.
Y luego tienes tus dos opciones domésticas: o aprovechas una bomba de recaptación que coge el neurotransmisor, lo devuelve y lo reutiliza, o hay una enzima que lo rompe y lo tira por el desagüe. Bien, aquí está el punto importante. Tienes una enfermedad, una enfermedad neuropsiquiátrica, lo que sea, y le metes una droga que bloquea esa bomba de recaptación.
¿Cuál va a ser la consecuencia? El neurotransmisor se queda más rato en la sinapsis y golpea el receptor una segunda vez, una tercera, una cuarta. Supón que hacer eso empeora la enfermedad de alguien, porque aumenta la cantidad de neurotransmisor ahí dentro. ¿Cuál es tu conclusión?
El núcleo de esta enfermedad es que hay demasiado de este neurotransmisor. Por el otro lado, si al bloquear esa bomba de recaptación los síntomas de la persona mejoran, cuando hay más neurotransmisor revoloteando por allí, ¿cuál es tu conclusión?
Esto es una enfermedad de tener demasiado poco de ese neurotransmisor. Y exactamente igual, si metes una droga que bloquea la degradación, para que la sustancia se quede más rato, la lógica es idéntica para concluir si aquí tenemos un problema de demasiado neurotransmisor o de demasiado poco.
La serotonina y los ISRS
Y de forma abrumadora, el que todo el mundo mira es la serotonina. La serotonina, de la que ya hemos oído hablar en varios contextos. La serotonina tiene algunos efectos interesantes y relevantes en la corteza frontal. La evidencia abrumadora en la depresión es que hay poca serotonina. Y eso queda demostrado sobre todo por los que en su momento fueron los antidepresivos más revolucionarios que el universo había visto: los ISRS, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
Selectivos: solo actúan sobre la serotonina. Selectivos de serotonina. Sí. Inhibidores de la recaptación: bloquean la recaptación. Y por tanto, si la serotonina se queda más rato y golpea el receptor una segunda, una tercera, una enésima vez, y la persona empieza a sentirse mejor, uy, apuesto a que al principio había demasiado poca serotonina. La hipótesis de la serotonina. Y esa es hoy la prueba principal a su favor.
Y ahora, históricamente, ha habido dos problemas con ella: cuando la serotonina irrumpió, todo el mundo dijo «Ya está. Serotonina: depresión es igual a demasiada poca serotonina. Eso lo explica todo.» Y ya veremos. No, pasan muchas otras cosas. Y más recientemente, el problema es mucha gente que se da cuenta de que, vaya, la serotonina no cura a todo el mundo.
Quizá de verdad no sea tan importante. Ahora mismo hay un revisionismo con la serotonina que a mí no me impresiona. En la mayoría de los casos, la implicación es que hay poca serotonina. Así que estupendo. Sin embargo, tiene problemas. Por cierto, el ISRS más común es el Prozac, que a muchos de vosotros os sonará.
Pero, insisto, lo que todos hacen es bloquear selectivamente la recaptación, inhibir la recaptación de serotonina. Se queda más rato, te sientes mejor. Apuesto a que al principio no había bastante. Ahora bien, de ahí sale un pequeño problema que vamos a ver que se aplica a todos los neurotransmisores que estamos a punto de mirar.
La norepinefrina y la dopamina
Siguiente neurotransmisor relevante: la norepinefrina. Norepinefrina, sistema nervioso simpático, muchísimos sitios de tu cerebro. Y con la misma lógica: fármacos descubiertos a principios de los años sesenta que bloqueaban la recaptación de norepinefrina o bloqueaban su degradación. La norepinefrina se queda más rato. Algunos síntomas mejoraban. La hipótesis de la norepinefrina: hay demasiada poca norepinefrina.
Y esa fue la primera hipótesis neuroquímica sobre la depresión, a principios de los sesenta. Y dominó el campo por completo hasta que llegaron los ISRS y todo el mundo aprendió a deletrear serotonina. La norepinefrina también forma parte de esto. Y veremos cómo. Y por supuesto, el tercero de nuestros tres grandes, ya deberías estar saltando del asiento gritando dopamina.
La dopamina también es relevante. Y los fármacos que aumentan la señalización de dopamina tienen efectos antidepresivos. Y resulta que algunos de esos fármacos que solo actúan sobre el sistema serotoninérgico, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, o solo sobre el sistema noradrenérgico, en realidad no son tan limpios: se derraman un poco en el terreno de la dopamina.
Bien. La lógica es la misma: escasez o depleción de dopamina. Así que demasiada poca serotonina, demasiada poca norepinefrina, demasiada poca dopamina. Y en la última década más o menos ha entrado en escena un cuarto neurotransmisor: el glutamato. Del glutamato no hemos hablado mucho. Es un neurotransmisor muy excitatorio. Y la gente ha descubierto que si bloqueas la señalización de glutamato en uno de sus receptores, el receptor NMDA, eso puede tener algunos efectos antidepresivos.
El glutamato y la ketamina
Y así llegó al mercado un fármaco, que fue aprobado hace, no sé, media docena de años. Fue la primera clase nueva de antidepresivos aprobada en décadas y décadas. Un fármaco que bloquea esos receptores. Se llama ketamina. La ketamina está hoy por todas partes como antidepresivo, bloquea estos receptores y la gente se siente mejor.
¿Y qué te sugiere eso? Que ahí hay un exceso de glutamato. Así que esto ayuda a empezar a resolver un desafío del campo. Metes un ISRS y dos horas después está pasando algo distinto aquí. Metes uno de esos fármacos que actúan sobre la norepinefrina o la dopamina, y horas, días —no, horas, minutos— y ya estás cambiando cosas aquí.
Pero en los tres casos, la persona no empieza a sentirse mejor hasta muchos días o semanas. Estos fármacos hacen lo que hacen en cuestión de minutos u horas, pero no son eficaces hasta días o semanas después. Y eso ha producido toda clase de modelos angustiosos en los que quizá el problema sea que estás subiendo o bajando el número de receptores o los autorreceptores de ahí atrás.
Todo eso. Pero un gran desafío clínico durante todo este tiempo ha sido que metes estos fármacos y, si van a funcionar, puede tardar días, puede tardar semanas, o puede que no funcionen nunca. Lo revolucionario de la ketamina es que le rompe la espalda a la depresión en cuestión de horas, de un par de días. Es rapidísima.
Inflamación, microbioma y COVID
Bien. Pues hay un par de actores más ahí dentro que vamos a tocar brevemente. La inflamación. La inflamación crónica en el cerebro aumenta las probabilidades de depresión. Y la gente sabe que la inflamación está haciendo toda clase de cosas interesantes con la serotonina y la norepinefrina, todo eso. Hay un montón de virus que aumentan la probabilidad de depresión.
Parece que la COVID está entre ellos. Cuando tienes COVID persistente, el microbioma intestinal es relevante para todo eso. Pero lo más importante que tenemos aquí es este cuadro: tres neurotransmisores implicados tradicionalmente por sus carencias, como muestran los medicamentos, los tratamientos farmacológicos, y este nuevo actor que sugiere un exceso de glutamato.
Cómo encajan las piezas
Entonces, ¿cómo encajas esas piezas? Vamos a ponernos insensatamente reductivos y simplificadores ahora mismo. ¿Cómo encajan estas piezas? La serotonina tiene que ver con la rumiación. Serotonina: cuando metes un ISRS como el Prozac, el primer alivio sintomático que recibe alguien es que la rumiación se para. Dejan de tener esa incapacidad —los pensamientos malos dando vueltas una y otra vez—, lo que apoya esa idea.
Y algo muy interesante: puedes usar ISRS en personas con trastorno obsesivo-compulsivo, el TOC. ¿Cuáles son sus elementos? Pensamientos obsesivos, repetitivos, rumiantes, como «te has olvidado de cerrar la puerta», y los ISRS, al aumentar la señalización de serotonina, hacen que los pensamientos tristes y rumiantes de la depresión opriman menos, y también mejoran las preocupaciones repetitivas, la rumiación ritualista del TOC.
Bien, esa es la parte serotoninérgica de la historia. Dopamina: sí, lo has adivinado. La parte de la dopamina tiene que ver con la anhidonia. Y dentro de un rato veremos que el glutamato también entra ahí. Norepinefrina. ¿Con qué tiene que ver?
Sobre todo con el retardo psicomotor. Hay una parte del cerebro que creo que nunca he mencionado, y de la que vamos a oír hablar ahora: el locus coeruleus, que es relevante para la activación y el alerta. Y la norepinefrina hace algo con él, y si ahí hay carencia, tienes el «levantarse de la cama es agotador».
Es simplemente demasiado cansado.» Ahí tienes la parte psicomotora. Y la norepinefrina y lo psicomotor traen a colación uno de los rasgos más trágicos de la depresión mayor: ¿cuándo es más peligrosa? ¿Cuándo es más probable que alguien se haga daño?
Y todos los centros de psiquiatría saben que el momento más peligroso, en cuanto a ideación suicida o autolesión, es cuando alguien por fin empieza a salir de la depresión grave y, paradójicamente, ya tiene energía suficiente para hacerse daño de verdad. ¿Qué pasa en tu cerebro segundos antes, no en términos de neuroquímica, sino en términos de circuitos cerebrales?
Los circuitos: amígdala, habénula y cíngulo
Y hace 20 años lo que obtendrías es una lista de partes del cerebro implicadas en la depresión. Hoy hay información suficiente sobre los circuitos implicados. Como las cosas se han vuelto aún más sofisticadas con la neuroimagen, puedes ver en el circuito: «ah, esto se activa primero, lo cual activa estas dos, lo cual activa esta otra». Puedes ver el flujo de información en esos circuitos.
Así que hay tres circuitos a los que merece la pena prestar atención. El primero lo conocemos de sobra. Te lo sabes dormido: es el mundo dopaminérgico del placer. Uy, quiero decir de la anticipación y la motivación: del área tegmental ventral al núcleo accumbens y de ahí a las vías mesolímbicas y mesocorticales. Pues este mundo lo conocemos, y lo que más probablemente pasa durante la depresión, lo que sugieren la mayoría de los estudios de imagen y los estudios neuroquímicos, es que durante la depresión hay una sobreactivación de la amígdala.
Ya hemos oído algo de esta amígdala: miedo, agresión, excitación sexual masculina, hiperreactiva a los estímulos tristes. En la medida en que la amígdala tiene que ver con el miedo, si estás deprimido, lo más aterrador del mundo es algo que te va a poner aún más triste. La amígdala tiende a estar sobreactiva en la depresión y, más allá del miedo, responde al afecto negativo y al estrés, todo eso.
¿Qué tiende a hacer una amígdala sobreactiva? Tiende a inhibir esta vía de la dopamina. Lo hace en parte de forma directa. Y lo hace también estimulando la corteza cingulada anterior. Y algo sabemos de lo que hace. Y eso lo hace estimulando. Bien, aquí viene un área del cerebro que no hemos mencionado antes. Aquí está la que se llama habénula lateral.
Y cuando se activa, también inhibe el sistema dopaminérgico. ¿Qué tiene esto de interesante? Primero, la corteza cingulada anterior, ya lo hemos visto, tiene que ver con la empatía, con confundir el dolor psíquico con el dolor real. La CCA tiende a estar sobreactiva en las personas con depresión. La depresión es una enfermedad de quedarse incapacitado por el dolor psíquico.
Es la enfermedad de sentir los dolores del mundo hasta un punto paralizante. Y eso se manifiesta aquí estimulando demasiado esta habénula lateral. Y aquí es donde entra el glutamato. La gente lo ha descubierto hace poco. Bien. Pues la CCA. Tienes la CCA, y si su problema en la depresión, gracias a la amígdala haciendo de las suyas ahí, es que está sobreactiva, y el dolor psíquico, y que sientes los dolores del mundo y todo eso, y supón que eso está ahí hasta un punto absolutamente lisiante.
La cingulotomía
Uy, acabo de tener una idea brillante. Aquí está cómo podríamos tratar la depresión. Entras con un cuchillo bien grande y cortas la proyección que va de la CCA hasta aquí, y de hecho hasta el resto del cerebro. Hala. Eso te curará la depresión. Brillante. Qué gran intervención. Esto, de hecho, se hace.
Esto se hace en casos de depresión gravísima en los que no ha funcionado ninguna medicación, ninguna combinación, y hay varias cosas que se pueden hacer: terapia electroconvulsiva, algo llamado estimulación cerebral profunda. Nada de eso funciona. Y la absolutamente desesperada, el último suspiro, la última carta, es entrar y hacer un procedimiento quirúrgico llamado cingulotomía, un corte del haz del cíngulo.
¿Y qué has hecho aquí? Le has hecho imposible a la CCA tener sus pensamientos tristes y convencer al resto del cerebro de que le siga. Y esto se hace —no sé— raramente, 20 o 30 casos al año, pero es de verdad una medida desesperada. Bien, puedes preguntar: si estás borrando esto, si estás borrando la capacidad del dolor abstracto, si cortas esta vía, ¿estás haciendo algo también a la capacidad del placer abstracto?
Sí, probablemente. Hala, un gran artículo de filosofía. ¿Es mejor tener dolor si eso significa tener placer, o mejor una de las dos cosas sin la otra? Sí. Otra vez, buenos artículos de filosofía. Si alguien se presenta para la cingulotomía, ha estado en el hospital psiquiátrico con todas las medicaciones habidas y por haber, y sigue intentando cortarse las venas cada pocos meses.
No hay placeres abstractos que la cirugía pueda comprometer. Bien, pues tenemos esta última prueba de la implicación de la dopamina. Me olvidé de decirlo hace unos minutos. Ahora hay una técnica muy útil que consiste en meter un electrodo dentro del sistema dopaminérgico y estimular ahí.
La estimulación cerebral profunda y la red por defecto
Estimulas para que se libere más dopamina. Se llama estimulación cerebral profunda, y estimulas más liberación de dopamina. La persona empieza a sentirse mejor. Otro voto más a favor de «apuesto a que había demasiada poca dopamina» y la anhidonia. Ahora, algunas ideas sobre la negatividad, el afecto negativo de la depresión. Y para esto llegamos a todo un circuito que no se ha mencionado antes.
Las primeras décadas de hacer escáneres cerebrales, escáneres funcionales, en personas. Metes a alguien en un escáner y le haces algo interesante delante, y ves qué parte del cerebro se activa, y uala, ahora has aprendido algo. Y luego tienes a la persona ahí sentada sin hacer nada, y el cerebro sigue como murmurando por ahí.
Sigue habiendo toda clase de pequeños rumores de activación en el cerebro incluso cuando la persona no hace nada. Maldito ruido irritante. Simple variabilidad sin sentido en el sistema. Así que tenemos que aprender a restar el ruido de fondo para hacernos una idea real de lo que pasa cuando estimulas tal o cual área del cerebro.
Y hace algunos años, un tipo de WashU en San Luis, Marcus Raichle, que es uno de los dioses del campo, vino a decir: oye, quizá eso no sea solo ruido de fondo que hay que quitar. Quizá tenga significado. Y fue el pionero de lo que ahora se llama un circuito, la red neuronal por defecto, un conjunto de conexiones entre todas estas partes distintas del cerebro que se queda ahí mascullando en el fondo.
¿De qué va la red por defecto? De soñar despierto, de dejar la mente vagar, de la reflexión autobiográfica. ¿Cómo se apodera de esta red la depresión, de manera que soñar despierto, dejar vagar la mente y tus reflexiones autobiográficas son todas negativas? Y lo que vemos es que aquí la amígdala y la corteza cingulada anterior juegan otra vez un papel enorme. Así que tenemos este cuadro: cualesquiera circunstancias que estén activando demasiado esto y demasiado esto otro, y como resultado, pasa aquello y pasa esto.
¿No puede la corteza frontal, no puede la CPF, meterse ahí e intentar mejorar las cosas? ¿No puede intentar refrenar estas áreas? Sí. Sí. Sí. Estamos evitando que la amígdala haga algo violento o algo sexualmente inapropiado. Bien. Ahora la CPF tiene que evitar que la amígdala genere pensamientos tristes por todas partes. Las proyecciones de la CPF hacia todas estas áreas, estas proyecciones inhibidoras, la CPF está debilitada durante la depresión.
Así que, sea lo que sea malo, la anhidonia, la rumiación, sigue y sigue y sigue, porque en este terreno lo correcto, lo más difícil, es conseguir de algún modo que todo esto se ponga bajo control, y no está funcionando muy bien, y veremos por qué. Bien. Pues esto nos lleva ahora a lo que pasa en las horas o los días previos.
Las hormonas reproductivas y el doble de depresión en mujeres
¿Y las hormonas? Lo primero con lo que empezamos son las hormonas reproductivas, y nos fijamos en el hecho de que hay una diferencia enorme, enorme, en la incidencia de depresión entre mujeres y hombres. Las mujeres tienen más o menos el doble de incidencia de depresión que los hombres. Esto se observa desde hace mucho, y desde hace mucho se ataca fácilmente con factores de confusión.
«Ah, venga. Quizá no es que las mujeres tengan más depresiones. Es que los hombres están menos dispuestos a admitir que están bajos. Los hombres están menos dispuestos a ir a un profesional de salud mental.» Y eso hay que controlarlo. Y luego otro factor de confusión: los hombres son más propensos a automedicarse para lidiar con sus depresiones. Los hombres son más vulnerables al alcoholismo, tienen tasas más altas de alcoholismo que las mujeres.
Y hay muchas razones para pensar que muchos alcohólicos son personas que se automedican la depresión bastante ineficazmente, y de una forma que a la larga empeorará las cosas. Pero eso sesga hacia lo masculino. Aun así, cuando haces de verdad los estudios buenos y cuidadosos que controlan estos factores, las mujeres tienen tasas de depresión mucho más altas que los hombres.
Entonces, ¿a qué se debe? Aparecen toda clase de interpretaciones que no tienen nada que ver con la biología. Una de ellas es una explicación muy sociocultural, como veremos dentro de un rato. Un rasgo principal del estrés psicológico es la falta de control. Y en cultura tras cultura, las mujeres han tenido tradicionalmente menos control sobre sus decisiones vitales que los hombres.
Pregúntale a cualquier niña de nueve años a la que están casando con un tío de 60, ese tipo de cosas, en esa cultura concreta. Pues esa interpretación: las mujeres tienen tradicionalmente menos control en su vida y, por tanto, son más propensas a la depresión. Ya veremos pronto por qué es así. Luego hay una interpretación cognitiva, algo que uno pensaría que es un estereotipo, pero que en realidad aparece una y otra vez en los estudios.
Las mujeres son más propensas a la rumiación que los hombres. Cuando ocurre una interacción desagradable con una amiga, cosas de ese tipo, las mujeres dedican, de media, mucho más tiempo a rumiar sobre ese desenlace angustioso y durante mucho más tiempo: «¿Por qué ha pasado?
¿Qué significa para nuestra amistad? ¿Cómo nos hicimos amigas, para empezar?» Y tal. Las mujeres son más propensas a la rumiación y, por tanto, una interpretación cognitiva: esta es una puerta por la que las mujeres tienen tasas más altas de depresión. Quizá relacionado con eso, ante el mismo rechazo social, las mujeres rumian mucho más sobre ello después que los hombres.
Bien, pues eso es lo sociocultural y un modelo afectivo-cognitivo, todo eso. Pero ya sabemos que hay algo de biología relevante, porque vuelve a aquellos babuinos de rango bajo. Y cuando esas hembras menstrúan, no tienen la opción de volverse más agresivas e irritables. Se retiran socialmente, no interactúan.
Tienen ese cuadro. Ya sabemos que hacia el final del ciclo, justo alrededor de la menstruación, justo en ese punto, hay una caída enorme de la progesterona junto con una caída del estrógeno. Y sabemos la relevancia de eso. Lo que grita biología en las diferencias sexuales es que las épocas de la vida en las que hay fluctuaciones dramáticas de estrógeno y progesterona, y más importante aún de la proporción entre ambas, son las épocas en las que tienes más riesgo de depresión: cuando estás con la regla, durante la menopausia.
Y el período más peligroso de la vida para que alguien tenga una depresión mayor son las semanas o los meses después de dar a luz: la depresión posparto. ¿Y qué tienen todos en común? Esa caída enorme de la progesterona y el estrógeno, y toda clase de razones para pensar que caídas más extremas en algunas personas predisponen a la depresión.
¿Cómo encaja esto? Cada pizca de neuroquímica de la que hemos oído hablar, con cada uno de estos neurotransmisores, se ve afectada por los niveles de estrógeno y progesterona, por la proporción entre ambos y por la velocidad a la que caen los niveles. Y tenemos una vía bastante directa desde los cambios dramáticos de hormonas durante el ciclo reproductivo hasta la vulnerabilidad cambiante a la depresión, y tenemos ahí un rasgo endocrino.
Sí, cosas socioculturales interesantes, cosas cognitivas totalmente interesantes, pero en cuanto ves a una hembra de babuino que muestra el equivalente en babuinos de la depresión, justo mientras sus niveles de progesterona se hunden, eso a mí me grita biología. Y el hecho de que las épocas más vulnerables de la vida de una mujer humana estén relacionadas con ese tipo de fluctuaciones también es significativo.
La tiroides
Bien, el siguiente sistema hormonal, al que vamos a dedicar 11 segundos: la hormona tiroidea. Las hormonas tiroideas mantienen tu metabolismo alto. Si estuvieras hipertiroideo, tu tasa metabólica sería altísima. Se te saldrían los ojos. Te consumirías, todo eso. Si estuvieras hipotiroideo, te volverías muy lento y cansado, tendrías niebla mental y engordarías bastante.
Hay muchas pruebas que sugieren que entre el 10 y el 15 % de los casos de depresión no los causa nada de este mundo, sino un problema de tiroides de demasiada poca hormona tiroidea. Cuando coges a alguien que es hipotiroideo, el síntoma que más chilla es el retardo psicomotor. No tienes —levantarse de la cama es agotador— y a menudo resulta ser un trastorno hipotiroideo sin diagnosticar en marcha, un puesto avanzado en el cuerpo en el que la psiquiatría nunca solía pensar.
Los glucocorticoides y Cushing
Y luego, las hormonas, claro: ahora llegamos a los glucocorticoides. Coges a alguien con depresión mayor, y la mayoría muestra hipercortisolismo, secreción de demasiado cortisol, el glucocorticoide humano, y toma una forma muy interesante y particular. Aquí tenemos tu ciclo circadiano diario de niveles de glucocorticoide. Sube por la mañana cuando te levantas, porque solo levantarte de la cama es lo más estresante del día, y se desploma por la noche, y ese es tu circuito.
En las personas con depresión mayor, lo que pasa es que este valle circadiano se hace más plano. Hay hipersecreción durante este período. Y en este período, entre otras cosas, el exceso de glucocorticoides hace que el sueño sea mucho menos reparador. Así que ese es un rasgo. El siguiente rasgo es que cuando estresas a alguien, empieza a secretar glucocorticoides. Con el tiempo, vuelve a la normalidad.
Las personas deprimidas tienden a tener niveles elevados en ausencia de estrés. Eso es esto. Y más importante aún, después de que el estresor termina, tardan más en recuperarse, en volver a la línea de base. Y esto nos devuelve a nuestro concepto de la señalización por retroalimentación negativa. Todo el sistema de glucocorticoides del cerebro se vuelve resistente a una señal de retroalimentación negativa.
Le cuesta muchísimo detectar que ya se ha acabado, volver a la normalidad, y lo único que ves es la secreción sostenida. Mucho más importante para lo que nos ocupa: si expones a alguien a niveles realmente altos de glucocorticoides durante un tramo largo de tiempo, tiene un riesgo mayor de depresión clínica. Bastante dramático en algunos casos.
¿Dónde se ve esto? Hay una enfermedad llamada enfermedad de Cushing. Síndrome de Cushing: tienes un tumor, en los sitios más improbables, como en los pulmones, cuyo resultado neto es que secretas un exceso de glucocorticoides, una secreción masiva y excesiva, y tienes toda clase de problemas metabólicos, inmunológicos, todo eso, y hay personas que caen en depresiones mayores.
Claro que caen en depresiones mayores. Tienen esta enfermedad totalmente horrible y un tumor y todo eso. Así que hay que controlar la gravedad de la enfermedad, y otros tumores parecidos en otros sitios, y los niveles elevados de glucocorticoides, en sí mismos, predisponen a la depresión. El otro terreno donde se ve esto es la persona a la que le dan glucocorticoides sintéticos: corticosteroides.
A alguien le ponen esteroides porque tiene una enfermedad autoinmune, y usas esos esteroides para suprimir su sistema inmunitario. Alguien ha recibido un trasplante de órgano, y quieres suprimir el sistema inmunitario para que no rechace el órgano. Así que pones a la persona con «esteroides a dosis altas», versiones sintéticas de los glucocorticoides: hidrocortisona, dexametasona, prednisona, un montón de ellos.
Y lo que ves es que si alguien está con glucocorticoides a dosis altas durante un período sostenido, tiene más vulnerabilidad a caer en una depresión. Ahora, lo más fuerte que sugiere que los glucocorticoides tienen algo que ver es que, consistente y consistentemente, cuando alguien tiene un primer episodio depresivo que surge de la nada.
El encendido (kindling)
Todo ha ido bien durante los diez o los sesenta años anteriores. El primero llega casi siempre en las secuelas de un estresor importante. Un estrés importante aumenta la probabilidad de caer en un episodio depresivo. Y ahora ves algo interesante. Bien: período estresante, episodio depresivo, se acaba, la persona se recupera.
¿Y ahora tiene más riesgo de depresión para el resto de su vida? Qué va. Ten un episodio depresivo inducido por estrés, y eso no dice nada sobre tu vulnerabilidad futura. Ten dos, y tampoco dice nada sobre tu vulnerabilidad futura. Y en algún punto alrededor de tres, cuatro, cinco veces que tienes un estresor lo bastante grave como para desencadenar un episodio depresivo, algo cambia, y el sistema empieza a ciclar por su cuenta, a tener ciclos depresivos por sí solo.
Y es en esa transición donde esa persona ha entrado en el grupo de las que probablemente lidiarán con la depresión el resto de su vida. Hay un término para esto. Este tipo del gremio, Robert Post, hace años tomó una gran metáfora: el encendido. Enciendes una llama: coges un montón de palitos de madera, los colocas y empiezan a arder, y ponen en marcha el tronco.
El encendido como provocar un fuego. Y el encendido se usa metafóricamente en neurología para hablar de cuáles son los acontecimientos que encienden, que desencadenan una crisis epiléptica. Lo que se ha tomado prestado aquí es el mismo concepto. El estrés repetido enciende el cerebro hasta que este funciona ya por su cuenta. Así que, hormonas implicadas. Ahora vamos a mirar cosas a más largo plazo. Vamos a mirar cambios estructurales en el cerebro, porque si miras los cerebros de personas con depresión, los cerebros son distintos.
Cómo cambia el cerebro deprimido
Los cerebros son distintos en los escáneres. Si miras el tamaño de áreas del cerebro, si miras las tasas metabólicas, el área que más se ha implicado, una y otra vez, es el hipocampo. Depresión mayor de largo plazo, y hay una atrofia del hipocampo que se aproxima aproximadamente a la escala que ves de atrofia hipocampal en la demencia leve, en sus fases iniciales.
El hipocampo se atrofia con la depresión mayor de largo plazo. Y la gente lo sabe desde hace algunas décadas. Y, claro, eso plantea la cuestión de qué pasa si consigues controlar las depresiones de la persona y se van. ¿Vuelve el hipocampo?
La literatura está mezclada. Al principio parecía que no había ninguna recuperación. A estas alturas, la sensación es que hay cierta recuperación. ¿Cuáles son las consecuencias de la atrofia del hipocampo? De ahí vienen los cambios cognitivos. Los problemas de memoria, las distorsiones cognitivas en las que, antes de que te des cuenta, recordabas de forma distorsionada aquel mal acontecimiento como diez veces peor y veinte veces más probable de repetirse, y todo eso, y la rumiación.
El hipocampo alimenta parte de esa rumiación. Eso es probablemente lo que pasa como consecuencia de la atrofia del hipocampo. ¿Por qué se atrofia el hipocampo en la depresión mayor? Y yo me pasé unos 20 años de mi vida obsesionado con esto: los glucocorticoides elevados y el estrés. Muchos glucocorticoides, y tus sinapsis del hipocampo se vuelven menos excitables.
Los procesos dendríticos y los axones se atrofian y se van. Las neuronas se vuelven más vulnerables a las lesiones. Mueren si la exposición a glucocorticoides es lo bastante grave. No fabricas tantas neuronas nuevas en tu cerebro adulto. Y todo esto se construye sobre biología molecular que ya conocemos. Recuerda, recuerda: los glucocorticoides disminuyen la excitabilidad en el hipocampo, mientras que los mismos glucocorticoides aumentan la excitabilidad en la amígdala.
¿A qué se debe? A distintos cofactores de los receptores. Aquí es donde se manifiesta. El estrés crónico de la depresión mayor, y estos son los mecanismos que subyacen a por qué el hipocampo no funciona tan bien. Otro punto caliente, ya puedes adivinar el siguiente: la corteza frontal, porque ya hemos visto que es menos capaz de inhibir la amígdala y la CCA y todos esos otros sitios.
No puede hacer su trabajo de decir: «No, no, no, no. Deja de pensar en cosas tristes. Quítatelo de la cabeza.» La CPF se vuelve menos activa en la depresión. ¿Qué pasa estructuralmente? La CPF, con depresión mayor de meses y años, se ha adelgazado. No es pérdida de neuronas, curiosamente, sino pérdida de glía, pérdida de procesos, todo eso.
Así que se te adelgaza. Esa es la base estructural de que la CPF no sea tan buena frenando los pensamientos, haciendo que hagas lo más difícil, que te levantes de la cama y salgas, y cosas así. Y antes de que cundas el pánico, esta literatura: atrofia del hipocampo, incluidas casi con seguridad neuronas muertas, y adelgazamiento de la CPF.
¿Estamos hablando de un episodio depresivo por el que tuviste que ir a una docena de sesiones de terapia y te probaron un poco de Prozac, y funcionó, y ahora estás bien? ¿Tienes que preocuparte de que en esas condiciones estés dañando o encogiendo tu hipocampo y tu CPF?
La mayor parte de la evidencia que tenemos ahora mismo es: qué va, no te preocupes por eso. Esto es alguien que ha lidiado con episodios depresivos frecuentes a lo largo de décadas de su vida. Ahí es donde lo ves pasar. Bien. Pues vemos toda clase de cosas pasando ahora en términos del cerebro: la neuroquímica de segundos antes, los circuitos de segundos antes, las hormonas de las horas o los días anteriores, los cambios estructurales de semanas, meses o años.
Todo eso: ya sabemos la mayor parte de lo que los psiquiatras biológicos saben para ganarse la vida. Alrededor de dos tercios de las personas con depresión mayor, sin diagnóstico, no reciben nunca tratamiento. Cuando lo reciben, las medicaciones solo funcionan en torno a dos tercios de las veces. Y cuando funcionan, en la mitad de los casos la gente deja de tomarlas porque los efectos secundarios son demasiado terribles.
Nadie cura la depresión simplemente por saber de los circuitos, de las hormonas o de la neuroquímica, todo eso. Es en este punto donde tenemos que mirar factores a más largo plazo. Es en este punto donde traemos los rasgos psicológicos de la depresión. Y, claro, esta falsa dicotomía: la neuroquímica de la depresión y la psicología de la depresión —son dos— están completamente entrelazadas, como veremos.
Y de forma abrumadora, de lo que se trata es de estrés psicológico. Te persigue un león, secretas glucocorticoides. Tienes un fallo multiorgánico, y secretas glucocorticoides. Simplemente sientes que no controlas tu vida, y secretas glucocorticoides. Estrés psicológico. ¿Qué es lo que hace que el estrés psicológico sea estresante?
Información predictiva, control y apoyo social
Que no es una realidad externa, sino algo que pasa dentro de tu cabeza. Y toda una literatura ha mostrado ya cuáles son los ladrillos del estrés psicológico, y se reducen a cosas totalmente lógicas y básicas. Bien: coge a un voluntario y siéntalo al lado de un —no sé— mételo en una habitación o lo que sea, y de vez en cuando, sin avisar, recibe una descarga.
Gran sorpresa: sus niveles de glucocorticoides suben. Secretan muchos glucocorticoides. Recibes una descarga. Ahora veamos cómo la realidad física de este estresor queda modificada por variables psicológicas. Primero, una persona sentada ahí. Recibe las mismas descargas, la misma intensidad, todo igual. Pero 10 segundos antes de cada descarga se enciende una lucecita de aviso, y resulta menos estresante.
Se secretan menos glucocorticoides. Hay menos activación del sistema nervioso simpático. Todo eso. ¿De qué va esto? La información predictiva puede ser muy protectora, porque lo que te permite es saber «ahí viene» y «sé lo malo que va a ser». «Ahí viene. Preparemos la respuesta.» Y más importante aún, en cuanto el estresor o la descarga para, sabes que estás a salvo hasta que la lucecita se encienda otra vez.
Eso te permite relajarte. Sin información predictiva, cualquier segundo podrías estar a medio segundo de la siguiente descarga. Así que la información, la información predictiva, puede ser protectora. Solo a veces. Vamos a ver algunas matizaciones. Bien. Pues estás recibiendo las descargas, todo eso, y recibes la lucecita 10 segundos antes, y te ayuda a planificar tu estrategia de afrontamiento, y te avisa de cuándo por fin estás a salvo y puedes relajarte, todo eso.
¿Y si haces lo mismo y la lucecita llega un segundo antes de la descarga? No tiene ningún efecto, no hay tiempo suficiente para alterar nada. Ahora, ¿y si la lucecita llega un minuto antes de cada descarga? Ahí obtienes algo muy distinto.
Obtienes un resultado en el que empeoras las cosas. Pero espera, yo pensaba que la información predictiva era buena. 10 segundos. 10 segundos para tener tu respuesta de afrontamiento lista y preparada: «Ahí viene. Ahí viene.» Un minuto. Te quedas ahí sentado, recreándote en el pavor mientras el Pac-Man se te acerca y se te acerca, y la amígdala se activa más.
Y si tienes un período demasiado largo de información predictiva, puede empeorar las cosas. Por ejemplo, si de pronto me presento en tu vida con aires de elefante y te digo: «Acabo de recibir noticias de, ya sabes, hadas madrinas o lo que sea, de que dentro de 3 años, 2 meses y 6 segundos y medio te va a caer un cometa encima.» ¡Hala, información predictiva!
Fantástico. Tres años, seis meses y todo eso para pensar en contar mis bendiciones y prepararme. Si te llega con demasiada antelación, empeora las cosas. Si te llega información sobre cosas irrelevantes, empeora las cosas. En el doctorado, en la biblioteca, había una mesa —la mesa del infierno— donde cada día sacaban todas las revistas nuevas que habían llegado ese día, todas las revistas científicas nuevas.
Y cada tarde entrabas ahí, dabas una vuelta alrededor de la mesa y tenías un ataque de pánico, porque toda esa información —información que nunca voy a ser capaz de absorber, y que además no entendería, y todo eso—; información que abruma, información que es irrelevante, información que llega muy por adelantado y que satura tu capacidad de planificar una respuesta de afrontamiento.
Esas no funcionan. Pero con los parámetros correctos, la información predictiva es muy, muy protectora. Siguiente: estás recibiendo las descargas. Recibes las mismas descargas que aquí y aquí. Está absolutamente fuera de tu control, pero te han embaucado hasta hacerte creer que pulsando esta palanca reduces la probabilidad de que haya una de estas descargas aleatorias.
Crees que tienes control y, totalmente al margen de si de verdad lo tienes o no —en estas circunstancias, no lo tienes—, son las mismas descargas, pero un sentido de control hace que los estresores estresen menos. Eso es estupendo. Tampoco funciona siempre. Solo en ciertos terrenos. ¿Cuándo ayuda el sentido de control, decirle a alguien que tenía el control —aunque en realidad no lo tuviera, sino intentar subirle su sensación de eficacia y autonomía—? ¿Cuándo ayuda?
Cuando es para algo estresante leve o moderado, porque lo único que haces ahí es sesgar a la persona hacia «vaya, podría haber sido mucho peor si no hubiera tenido el control». ¿Y cuándo es un desastre dar un falso sentido de control?
¿Cuando se trata de un estresor grave, grave? Porque lo único que haces es sesgar a la persona hacia «Dios, yo tenía algo de control. El resultado debería haber sido mejor». Y todos sabemos que en circunstancias de estresores horribles y trágicos intentamos minimizar el sentido de control de la gente. Nadie podría haber parado el coche tal como la niña se lanzó a la calle.
No habría importado nada que lo hubieran llevado al médico tres meses antes. No podían haber hecho nada. El sentido de control es más eficaz para estresores leves o moderados. Siguiente: recibes las descargas. Y después de cada descarga, según si eres humano o rata de laboratorio o lo que sea, puedes ir a correr en una rueda, o roer un listón de madera, o ir a practicar tus hijos, si tienes una vía de escape que sea protectora.
Y luego la última: el apoyo social, tener el hombro de alguien en el que apoyarte. Y si es una rata que recibe las descargas, es tener a otra rata —una rata conocida, que conoce y le cae bien— sentada justo al lado, a la que puede acicalar. Y en nosotros, ves a alguien cogiendo la mano de otra persona mientras le hacen un procedimiento médico que da miedo, un cateterismo cardíaco, y simplemente tener a alguien ahí que le coja la mano: menos respuesta de glucocorticoides, menos respuesta simpática.
Y a lo grande, una de las cosas que hace que un mundo en el que los altibajos del mundo exterior acaben siendo catastróficamente estresantes psicológicamente es que lo estés pasando solo. El apoyo social ayuda muchísimo ahí. Bien. Pues lo que hemos montado aquí es un cuadro del estrés psicológico. Y esto nos lleva al que ha sido el modelo más potente para juntar la psicología del estrés con la biología de todo esto: un fenómeno llamado indefensión aprendida.
La indefensión aprendida
Coges a alguien y lo condicionas para que se sienta indefenso. Hay una tarea: si pulsa la palanca este número de veces, no recibe una descarga, y hay momentos en que todo está bajo control, y de pronto la palanca deja de funcionar, y lo intentas el doble de tiempo, o te pones de cabeza para hacerlo, y se te ocurren todas esas respuestas de afrontamiento, y ya no funciona.
Ya no funciona. Y al principio, cuando dices «vamos a hacerlo el doble», es ansiedad. Después de un rato, dejas de intentarlo siquiera. Esa es la transición de la ansiedad a la depresión. Ningún control. No tienes predictibilidad, porque de pronto dejó de funcionar y nadie me lo dijo, y no hay ninguna alternativa que puedas hacer.
No hay salida, y la indefensión aprendida va de aprender que estás en una situación en la que no tienes control, ni salidas, ni predictibilidad, ni nada. Y cuando es lo bastante grande, y cuando dura lo bastante, de pronto tienes una distorsión cognitiva, como volvimos a ver antes. ¿Qué es lo racional que se puede aprender cuando estás pasando por un paradigma de indefensión aprendida?
Un paradigma de indefensión aprendida porque recibes descargas de vez en cuando, o eres un refugiado, o te están bombardeando, o cualquier cosa así. Así que aprender a estar indefenso, en versión experimental o en versión de toda tu vida. ¿Qué pasa en esas circunstancias?
Si tienes muchísima suerte, cuando sales por el otro lado dices: «Fue horrible. Fue terrible. No tenía control. No tenía salidas. Fue tan, tan horrible», y todo eso. Pero eso no es el resto de mi vida. Eso fue este acontecimiento, con un muro alrededor.
Esa es la respuesta más sana que puedes tener. Y cuando la indefensión es lo bastante grave, lo que pasa es que ese muro que la delimita se derrumba, y generalizas de más y lo conviertes en una inevitabilidad sobre el futuro. De ahí viene la distorsión cognitiva. No solo fue horrible y terrible, y de verdad era así, sino que «siempre será así.
Siempre estoy condenado a fracasar. Siempre estoy condenado a que me rechacen. Siempre...» Esa es la distorsión cognitiva. Lo que hace la indefensión aprendida es coger el sentido del estrés psicológico y sus consecuencias, que es específico de esta situación, y cuando es lo bastante grave, lo generalizas patológicamente de más, lo distorsionas hasta convertirlo en una visión del mundo. Y se ha escrito mucho sobre el hecho de que uno de los grandes predictores de depresión en todo tipo de sociedades industrializadas es que cuanto más pobre eres, mayor es la probabilidad de depresión mayor.
¿De qué va la pobreza? La pobreza es experimentar todas estas cosas. La pobreza es aprender a estar indefenso. Y aquí es donde entra la terapia cognitivo-conductual. Consiste en sentar a la persona e intentar llevarla por: «Sí. Sí. Aquello fue horrible. Fue legítimo. Fue tristísimo. Pero no es el resto de mi vida.
Y, de hecho, aquí vamos a hacer un pequeño experimento. Quiero que mañana hagas esto, y verás que no vas a... va a funcionar. No vas a volver a fracasar», o donde empiezas a desmontar cognitivamente la distorsión, a hacer cognitivamente el trabajo de convertir ese «la cosa terrible es el resto de mi vida, inevitablemente» en «aquello fue terrible.
La vida temprana
Pero aquello fue aquello, y solo fue eso». Ahora, donde todo esto empieza a manifestarse es cuando por fin pasamos a la experiencia a largo plazo. ¿Qué tienen que ver la vida temprana, la adolescencia, la infancia con la depresión?
Y lo que vemos aquí es exactamente lo que cabría esperar. Ves que tienes a un individuo, tienes a un niño, y lo que hacen no es solo aprender sobre lo que pasa hoy: aprenden sobre cuál es la naturaleza del universo ahí fuera. ¿Es este un mundo benévolo, o es un mundo mezquino?
¿Tiendo a tener control sobre las cosas? ¿Las cosas surgen de la nada? ¿Tengo amigos? ¿Tengo una familia que me quiere? ¿Tengo gente que me pega por la noche cuando llego a casa?
Todas las versiones de eso. Y la primera infancia es cuando puedes aprender las lecciones de la indefensión aprendida y con venganza. Y lo que eso empieza a explicar es uno de los hallazgos más fiables del campo. Si pierdes a un progenitor por muerte cuando tenías diez años o menos, para el resto de tu vida, durante las décadas y décadas que vienen, tienes una mayor vulnerabilidad a la depresión mayor.
¿A qué se debe? Porque al principio de la vida, justo cuando estás más construido para averiguar de qué va el mundo, y tienes la menor capacidad frontal para racionalizar las cosas, ponerlas en perspectiva y todo eso, al principio de la vida te están preparando para la sobre generalización distorsionada de «no tengo ningún control.
No tengo predictibilidad, y así va a ser para siempre». Estrés en la vida temprana, y dejas a alguien más cerca del borde de la vulnerabilidad para eso durante el resto de su vida. Ves exactamente lo mismo en primates y en estudios con primates no humanos, con esa separación materna, y la vulnerabilidad a los modelos de depresión en monos, a las versiones de depresión de los monos, durante el resto de la vida.
Estás preparando a alguien para la sobre generalización crónica, la creencia distorsionada de que «el infierno que fue su infancia es lo que va a ser inevitablemente». Puedes verlo cuantificado con nuestras puntuaciones ACE: nuestras experiencias adversas en la infancia. Tu puntuación ACE va de cero a diez. Y lo que vimos es que cuanto peor es tu suerte, cuanto más alta es tu puntuación, mayor probabilidad de conducta antisocial, y de sexo sin protección, y de embarazo adolescente, y, entre otras cosas, mayor probabilidad de depresión mayor a lo largo de toda tu vida.
Así que, al principio, estás aprendiendo sobre el mundo. Al principio, también estás aprendiendo fisiológicamente sobre él. ¿Cuáles son los mecanismos de esto? Coge a un individuo y hazle pasar por una indefensión aprendida grave —un refugiado, por ejemplo— y produces el perfil de la indefensión aprendida. Produces depresión. Produces carencias de norepinefrina, serotonina y dopamina.
Produces excesos de glucocorticoides. Tienes una alteración de la red neuronal por defecto. Todo eso. Lo que esto hace es traer exactamente ese perfil. Y haz pasar a un animal de laboratorio por su equivalente de un paradigma de indefensión aprendida, y después tiene una carencia de serotonina, y de norepinefrina, y de dopamina, y se siente mejor cuando le das Prozac, por ejemplo, y tiene glucocorticoides elevados, y ves el mismo cuadro.
Lo que estás haciendo al principio de la vida con el estrés es añadir una pieza extra, porque no tienes solo tu cerebro joven, sino tu cerebro joven pasando por una obra de construcción. Y mucho estrés en la vida temprana, y lo que verás es que fabricas menos neuronas dopaminérgicas en nuestro universo dopaminérgico.
Mucho estrés en la vida temprana, y provocas toda clase de cambios epigenéticos en la regulación de tu respuesta al estrés, y en la regulación de, ya sabes, las cosas de la corteza frontal. Y al principio de la vida, el estrés importante va sentando los ladrillos; en el sentido neuroquímico, tienes una carencia de dopamina, estás deplecionado, y eres mucho más vulnerable durante el resto de tu vida a decidir que no hay placer, que no hay anticipación.
Y todas esas cosas, la neurobiología de lo que hacen el estrés temprano, la pérdida, el trauma y la adversidad encajan absolutamente bien con la psicología de todo eso. ¿Y la vida fetal? Mismo final. Hay una pequeña literatura que muestra que si tu madre tuvo una depresión mayor durante el embarazo, con independencia de lo que pase después de nacer, con independencia de si creciste en una casa depresógena o si te dieron en adopción, ese tipo de cosas, el simple hecho de ser un feto en el útero de alguien que está pasando por una depresión mayor tiene algunos de estos mismos efectos.
Fabricas menos neuronas dopaminérgicas. Haces cosas epigenéticas que te preparan para la indefensión aprendida más adelante. Empieza así de pronto en la vida. Bien. Pues tenemos aquí dos historias extremadamente distintas. ¿De qué va la depresión?
De demasiada poca serotonina y demasiados glucocorticoides y proporciones raras de estrógeno y progesterona, y tu hipocampo está atrofiado y todo ese tipo de cosas. ¿De qué va la depresión? De una pérdida patológica de control, en la que miras aquello y decides que este es mi destino, y que esto es inevitable. ¿Cómo juntas estas piezas?
Lo neuroendo-inmunológico que hemos visto, y el cuadro psicológico del estrés, el estrés psicológico siendo capaz de generar algo que se parece a la depresión, y que tú aprendas a estar indefenso te hace vulnerable a la depresión el resto de tu vida. ¿Cómo juntas las piezas?
Los genes
Donde vemos la síntesis es en los genes. ¿Dónde entran los genes en esto? Y aquí es donde vamos a obtener la integración entre la biología dura y reductiva y las cosas psicológicas, y cómo encajan perfectamente. ¿Dónde encajan los genes?
¿Hay un componente genético en la depresión? Sin ninguna duda. Se da en las familias. Todos los estudios de adopción, incluso con todos sus factores de confusión, lo muestran enfáticamente: sí, hay un componente genético en la depresión. Y, claro, en nuestra era moderna la gente ha ido y ha hecho esos estudios de asociación del genoma completo, mirando los genomas enteros de 500.000 personas con depresión comparados con 500.000 sin ella, y busquemos puntos calientes en el genoma donde haya diferencias.
Y lo que eso ha producido sobre todo es exactamente el mismo cuadro que hemos obtenido con todos estos grandes estudios de barrido. Decenas, cientos de miles de genes se han implicado, según lo sensible que sea tu búsqueda, en la depresión. Y en conjunto explican entre el 10 y el 15 % de la variabilidad. Nuestro cuadro habitual: muchísimos, muchísimos genes implicados.
Y aun en conjunto, si lo único que conoces son los genes —y ya deberías ver hacia dónde vamos ahora mismo—, si lo único que conoces son los genes y nada más, eso no te da mucha información predictiva. ¿Y nuestro otro enfoque dentro del terreno genético, mirar genes candidatos?
Sabemos que la serotonina está implicada. Así que vamos a mirar cada gen relevante para el sistema serotoninérgico. Vamos a mirar cada gen relevante para la progesterona, para los glucocorticoides. Vamos a mirar genes de los que ya sabemos que hay buenas probabilidades de que tengan algo que ver con esto. Y lo que ves es que aparecen candidatos lógicos.
Aparecen versiones anómalas o mutaciones en el gen que codifica una enzima llamada tirosina hidroxilasa. ¿Qué hace la tirosina hidroxilasa? Es la primera enzima que usas para fabricar dopamina o norepinefrina. Igualmente, en otra enzima, la triptófano hidroxilasa, ¿qué hace?
Esa hace el primer paso para fabricar serotonina por tu cuenta. ¿Qué más ves? Otras piezas de genes que aparecen. Genes relacionados con el sistema de glucocorticoides. Genes relacionados con la primera hormona hipotalámica que arranca la respuesta de estrés, la CRF: mutaciones en el gen de la CRF, mutaciones en el receptor de la CRF, que se han implicado; mutaciones en el receptor de glucocorticoides, mutaciones en los cofactores que se unen a los receptores de glucocorticoides.
Bien, todos los sospechosos habituales, y hasta aquí tiene sentido. Así que ninguno por sí solo explica gran cosa. A estas alturas no deberías esperar otra cosa. Si los estudios de asociación del genoma completo te dan mil candidatos y en conjunto no explican mucho, mirar el gen único más plausible tampoco va a explicar mucho.
Aun así, los sospechosos lógicos aparecen arriba de la lista. Lo cual nos lleva al más importante de todos. Y este es un gen que codifica lo que se llama la bomba de recaptación de serotonina. Volvemos al otro lado, a la sinapsis: has liberado serotonina, y o la degradas o la recaptas.
El transportador de serotonina y la interacción gen-ambiente
La reciclas hacia la neurona presináptica. Y lo que ves es que hay un gen que codifica la bomba de recaptación de serotonina, y viene en distintos sabores que difieren en su eficacia para retirar la serotonina de la sinapsis. La gente lo iba averiguando con ratas, con monos, todo eso. Y probablemente ya te acuerdes: tocamos esto hace tiempo en clase.
Esto es como el estándar de oro de la interacción gen-ambiente. Así que eres un humano, y ¿cuáles son las consecuencias de tener la versión «mala» del gen del transportador de la bomba de recaptación de serotonina, o la versión «media», o la versión realmente «buena», y cuáles son las consecuencias?
Y di conmigo: la respuesta es «depende». Depende de qué tipo de ambiente. Y tenemos otra versión del mismo gráfico. Aquí tenemos a personas que tienen la versión «buena» del gen, en medio una versión heterocigota, o la versión homocigota «mala». ¿Y qué ves?
En ausencia de estrés importante en la infancia, da igual qué versión tengas. Solo a medida que ves más y más estresores graves en la infancia la vulnerabilidad genética de esas versiones menos que óptimas sale chillando a la vista. ¿Cuál es el efecto de este genotipo que tienes sobre la depresión?
Y la respuesta es: depende. ¿Cuánto de estresante fue tu infancia? ¿Cuáles son los efectos de una infancia estresante sobre tu riesgo de depresión? En parte, depende de qué versión tengas. Es interacción gen-ambiente a lo bestia. Este es un estudio enormemente importante, un estudio de referencia. Vino de ese grupo de Duke, de Avshalom Caspi. Creo que es el artículo más importante de la psiquiatría biológica del último cuarto de siglo.
Se ha atacado en algunos círculos en los últimos años, con gente que dice que no pueden replicarlo. Y mi lectura de esa literatura es que son personas que no son muy buenas con las técnicas genómicas para hacer eso, o son personas en las que lo que cuenta como estrés se está diluyendo. Su definición de depresión no es la clásica.
Lo que creo es que este hallazgo se sostiene, pero sostenga o no, lo que esto es sobre todo es nuestro plano de cómo pensar esta enfermedad. Tenemos los componentes biológicos. Tenemos los componentes psicológicos. Lo que tenemos es que la genética de la vulnerabilidad tiene fuentes ambientales: el estrés de la vida temprana, el trauma temprano, una vida temprana que te enseña a estar indefenso.
Y tu vulnerabilidad genética sale chillando en ese punto. Y esa es la interacción. Y lo que ahora se sabe es que cuando miras el gen del transportador de serotonina, o de la bomba de recaptación, cuando lo miras, no solo hay diferencias entre la versión «buena», «mala» y «peor» en la secuencia: hay diferencias en cómo funciona el promotor y en qué se une al promotor: los glucocorticoides.
En ausencia de mucho estrés, esto es irrelevante; da igual. Pero a medida que el estrés juega un papel cada vez mayor, las diferencias en la regulación salen chillando. Y en muchos sentidos puedes definir entonces la genética de la depresión como la genética de ser vulnerable al estrés, de no ser muy bueno levantando el trasero, sacudiéndote el polvo y volviendo a funcionar.
Es la genética de la vulnerabilidad, no la de la inevitabilidad. Y te muestra las interacciones entre la vulnerabilidad biológica y la maldita suerte que hayas tenido, y en qué tipo de vida te hayan tirado: interactúa enormemente. Y en la infancia interactúa de maneras que marcan un plano de cómo va a ser el resto de tu vida.
La evolución de la depresión
Bien, pues esto nos lleva a la última pieza. Ahora que vemos dónde está la síntesis entre toda la biología dura y el estrés psicológico, la indefensión, y cómo interactúan en términos de la genética de la vulnerabilidad, y trayendo exactamente el tipo de factores que deberían tener sentido a estas alturas. Llegamos a nuestra última pieza.
¿Y la evolución de la depresión? Tiene un componente genético. Así que sabemos que tenemos que preguntarnos: ¿y la evolución de la vulnerabilidad a la depresión? Un hallazgo muy chulo de hace unos años, mostrando que el genoma neandertal resulta que era muy propenso a la depresión, y así, quienes recibieron esos genes relevantes entran en parte de toda esta historia.
Pero, más en grande. ¿De dónde viene la depresión, evolutivamente? Y cuando te haces una pregunta así, lo primero que tienes que preguntarte es: ¿estamos solos? ¿Estamos mirando algo específico de los humanos?
Y la respuesta es no. En absoluto. Haces esas cosas de aislamiento de monos bebés de Harlow, y haces que ese mono quede indefenso de adulto, y muestra la versión que tiene un mono de la depresión mayor. Puedes inducirla experimentalmente. Y mucho más importante: vas a mirar primates en libertad, y les pasa algo que no es un modelo de conducta depresiva.
Les da una depresión mayor después de momentos absolutamente lógicos, como que se te muera un ser querido, tu madre. Cuando ocurre algún tipo de trauma, como que se te muera tu cría, cualquiera que estudie babuinos durante suficientes décadas acaba viendo siempre lo mismo: una hembra que pare y algo va mal: la cría enferma y muere unos días después, y la madre lleva el cadáver de esa cría de un lado a otro durante semanas, hasta que queda momificado.
Durante ese período, interactúa socialmente menos. Se queda atrás, junto a los árboles donde duermen, durante el día. Come menos. Todo eso. Cae en la depresión de perder a su hijo. Y otra vez: eso no es una conducta depresiva en un babuino. Eso es depresión. Y cuando estudias primates con algo así, es la misma neurobiología.
Así que, si preguntamos cómo evolucionó la depresión, lo preguntamos no solo para nosotros, sino también para otras especies. Y nada más empezar, existe la posibilidad de que hayamos evolucionado genes para la depresión porque eran estupendos, porque eran beneficiosos. Quizá una versión parcial haga cosas estupendas, o la depresión misma podría ser estupenda para ti.
Sí, una versión es la gente que dice «ah, es una llamada de auxilio muy eficaz». No funciona. La gente deprimida no es muy buena sacando ayuda. La gente sale corriendo a las colinas para alejarse de las personas deprimidas, en todas las culturas que hay. No es un mecanismo eficaz para conseguir ayuda cuando llevas años y años siendo así.
Ah, quizá potencia la creatividad. Hay como un poquito de evidencia de eso, pero desde luego no basta para explicar nada, y menos cuando estamos explicando la misma genética en algún otro primate. Bien. Entonces, ¿la depresión tiene algún lado malo?
Muchísimo, en términos de eficacia darwiniana. Las personas con depresión mayor dejan de media menos copias de sus genes. Tienen una esperanza de vida acortada. Un tema muy candente que se lleva investigando recientemente en UCSF muestra las formas en que la depresión aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, de diabetes. Y, lentamente, una literatura emergente por la que yo apostaba en los ochenta y en la que empecé a trabajar algo, que es que la depresión crónica aumenta la probabilidad de demencia.
Y hay maneras en que el estrés y la depresión interactúan con la enfermedad de Alzheimer. Bien, así que es terrible, tiene toda clase de formas en las que trae desventajas. Y por eso nos queda esta última pregunta: ¿cómo evolucionamos los genes que harían que el 15 % de nosotros tuviéramos esperanzas de vida acortadas, y enfermedades cardíacas, y demencia acelerada, todo eso?
Cierre: el precio de lo que nos hace humanos
¿Qué razón posible hay para que hayamos evolucionado esta genética de la vulnerabilidad? Y creo que la respuesta es que esa es la pregunta equivocada. Cuando miras la naturaleza de la vida, y todos vamos a querer alcanzar cosas, y cosas que no van a ocurrir. Todos estamos condenados a perder a algunos de nuestros seres queridos.
Todos sabemos cuál es nuestro destino final. Todos sabemos todo eso. Cuando miras todo eso, lo que ves es que la depresión es una enfermedad en la que tienes una incapacidad patológica para racionalizar la realidad y quitarla de en medio. Y en ese contexto, probablemente la pregunta más válida, en vez de preguntar por qué evolucionamos de forma que el 15 % de nosotros tenga esta enfermedad, es: ¿cómo evolucionamos para que el 85 % de nosotros sea lo bastante resistente como para no tenerla?
Bien. Pues este es nuestro recorrido por la depresión. Y por favor, por favor, por favor, mirad las notas del final del folleto. Sí, es realmente pertinente si tu cerebro es emergente o no, y este tema es superpertinente para muchísimos de vosotros. Así que haced caso a lo que dice al final.
Fuentes · 17 entradas
De dónde sale cada dato de este tema
Las fuentes de estas 1 clases, cada clase en su caja. Está plegado para que no tape las clases; se abre cuando haga falta.
Depresión · 17 fuentes
Clase 29 · La depresión mayor no es tristeza: es biología · 17 fuentes
- 29Avshalom Caspi, Karen Sugden, Terrie E. Moffitt, Alan Taylor, Ian W. Craig, HonaLee Harrington, Joseph McClay, Jonathan Mill, Judy Martin, Antony Braithwaite y Richie Poulton Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene. Science 301(5631):386-389 2003. enlaceEstudio prospectivo-longitudinal en una cohorte de nacimiento representativa: un polimorfismo funcional en la región promotora del gen del transportador de serotonina (5-HTT) modera la influencia de los acontecimientos vitales estresantes sobre la depresión. Quienes llevan una o dos copias del alelo corto del promotor mostraban más síntomas depresivos, más depresión diagnosticable y más ideación suicida en relación con los acontecimientos estresantes que los homocigotos para el alelo largo; en la página recuperada, el efecto principal del genotipo no era significativo y sí lo era la interacción genotipo x acontecimientos vitales. La clase lo cuenta igual: sin estrés infantil grave no hay ninguna diferencia entre la versión «buena», la «media» y la homocigota «mala», y la vulnerabilidad de las versiones menos óptimas «sale chillando a la vista» según se acumulan los estresores. Dos avisos: el artículo firma desde el SGDP del King's College de Londres, la Universidad de Wisconsin y la unidad de Dunedin, no «este grupo de Duke» (Duke es la afiliación actual de Caspi), y lo que se analiza son acontecimientos vitales en una cohorte de nacimiento, no solo estrés infantil.
- 29Culverhouse y cols. (metaanálisis colaborativo; no hemos recuperado la lista completa de autores) Collaborative meta-analysis finds no evidence of a strong interaction between stress and 5-HTTLPR genotype contributing to the development of depression. Molecular Psychiatry 23:133-142 (publicado en línea el 4 de abril de 2017) 2018. enlaceConclusión del resumen, literal: «si existe una interacción en la que el alelo S del 5-HTTLPR aumenta el riesgo de depresión solo en las personas estresadas, entonces no es ampliamente generalizable, sino que debe tener un tamaño de efecto modesto y ser observable solo en situaciones limitadas». No es una atribución que haga la clase: él no nombra este metaanálisis, solo habla de ataques «en algunos círculos» y de gente que dice que no puede replicar el hallazgo. Está aquí porque es la impugnación publicada más fuerte al estudio de Caspi y el blanco de su descalificación (ficha D3). Existen una réplica y una contrarréplica publicadas: «5-HTTLPR x stress hypothesis: is the debate over?».
- 29H. F. Harlow, R. O. Dodsworth y M. K. Harlow Total social isolation in monkeys. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 54(1):90-97 1965. enlaceEl registro recuperado no trae resumen («No abstract available»). Lo único que afirmamos aquí es bibliográfico: título, autores, revista, año y los términos MeSH con los que está indexado (aislamiento social, emociones, agresión, aprendizaje, conducta sexual, juego, Haplorhini y conducta animal). No hemos recuperado el texto completo, así que no afirmamos ningún resultado del experimento de aislamiento. Harlow sí está nombrado en la clase y el aislamiento social total es su estudio de aislamiento, pero él le añade un modelo de indefensión aprendida y depresión a un trabajo cuyo objetivo publicado era el aislamiento social en sí; el marco de «modelo de depresión en monos» pertenece a la literatura de depresión en primates posterior.
- 29Martin E. P. Seligman y Steven F. Maier Failure to escape traumatic shock. Journal of Experimental Psychology 74(1):1-9 1967. enlacePerros que primero recibían descargas inevitables en un arnés luego no intentaban escapar de las descargas en una caja de vaivén, mientras que los que antes habían recibido descargas ESCAPABLES aprendían a escapar con normalidad: el déficit dependía de la incontrolabilidad de la descarga, no de la descarga en sí (el diseño triádico). La clase no nombra a Seligman ni a Maier ni ningún artículo: cuenta el paradigma (la palanca deja de funcionar, fallan las respuestas de afrontamiento, el fracaso temprano es ansiedad y el fracaso continuado es rendirse, «una transición de la ansiedad a la depresión») y dice que lo que se aprende es que no tienes control, ni salidas, ni predictibilidad. La revisión de los cincuenta años recoge el resultado original y las revisiones posteriores: el cerebro da por defecto que no hay control, y el control lo detecta la corteza prefrontal medial.
- 29Lauren B. Alloy y Lyn Y. Abramson Judgment of contingency in depressed and nondepressed students: sadder but wiser?. Revista no recuperada en esta pasada (solo llegamos al registro de PubMed y a la literatura secundaria) 1979. enlaceResumen recuperado: a estudiantes deprimidos y no deprimidos se les dieron problemas con grados distintos de contingencia real entre pulsar o no un botón y la aparición de una luz verde; el trabajo comprueba si los deprimidos subestiman la contingencia (predicción fuerte) o si simplemente juzgan menos contingencia que los no deprimidos (predicción débil), y deduce que los no deprimidos deberían SOBREESTIMAR la contingencia respecto a los niveles objetivos. Una fuente secundaria dice que el experimento usó 144 universitarios deprimidos y 144 no deprimidos, cribados con el Inventario de Depresión de Beck. La clase no nombra ni el estudio ni a los autores: solo cuenta que quien no está deprimido es «patológicamente optimista», que quien está deprimido es «mucho más preciso» y que de ahí sale el eslogan «más triste pero más sabia». Lo que NO afirmamos: la revista, el volumen y las páginas, que no hemos recuperado.
- 29Vincent J. Felitti, Robert F. Anda, Dale Nordenberg, David F. Williamson, Alison M. Spitz, Valerie Edwards, Mary P. Koss y James S. Marks Relationship of Childhood Abuse and Household Dysfunction to Many of the Leading Causes of Death in Adults: The Adverse Childhood Experiences (ACE) Study. American Journal of Preventive Medicine 14(4):245-258 1998. enlaceResumen recuperado: cuestionario enviado a 13.494 adultos de una gran organización de salud, con 9.508 respuestas (70,5 %); «una relación graduada entre el número de categorías de exposición infantil y cada una de las conductas de riesgo y enfermedades de la vida adulta»; quienes acumulaban cuatro o más categorías tenían riesgos entre 4 y 12 veces mayores de alcoholismo, drogodependencia, depresión e intento de suicidio que quienes no tenían ninguna. La clase habla de «nuestras puntuaciones ACE» sin citar a nadie: el trabajo recuperado usa SIETE categorías (rango 0-7) y la escala de 0 a 10 que él cita es el cuestionario estándar posterior de diez ítems.
- 29Robert M. Post Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorder (el modelo de encendido y sensibilización). American Journal of Psychiatry 149(8):999-1010 1992. enlaceResumen recuperado: «observaciones clínicas tempranas y estudios sistemáticos recientes documentan de forma abrumadora un papel mayor de los estresores psicosociales asociados al primer episodio de trastorno afectivo mayor que a los episodios posteriores», y postula que ocurren tanto la sensibilización a los estresores como la sensibilización a los episodios y que ambas quedan codificadas en el nivel de la expresión génica: «tanto los estresores como los episodios pueden dejar rastros residuales y vulnerabilidades para episodios posteriores de la enfermedad afectiva». La clase cuenta que después de uno o dos episodios no cambia nada y que «en algún punto alrededor de tres, cuatro, cinco veces» el sistema empieza a ciclar por su cuenta: ese umbral es una glosa didáctica; lo que sostiene el artículo es el cambio cualitativo del papel del estresor entre el primer episodio y los siguientes. La clase no da el año.
- 29Institute for Health Metrics and Evaluation (GBD) y Organización Mundial de la Salud Global Burden of Disease / ranking de discapacidad de la OMS para los trastornos depresivos (informe estadístico recurrente, no un artículo). Comunicado del IHME sobre el GBD 2019 (8 de octubre de 2021) y página de tema de la OMS (EMRO) con las cifras de 2021 2021. enlaceIHME: «en 2019 la depresión era la segunda causa de discapacidad en el mundo y la ansiedad ocupaba el octavo puesto». OMS (EMRO): «en 2021 los trastornos depresivos por sí solos fueron la segunda causa mundial de años vividos con discapacidad (YLD), con el 6,2 % del total». Ninguna de las dos páginas dice cuál era el puesto anterior: la mitad «solía ocupar el número cuatro» es plausible (rondas anteriores del GBD) pero no hemos podido recuperar una página que lo afirme, así que solo está verificado el puesto actual, el número dos.
- 29Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson (promotor); aprobación de la FDA el 5 de marzo de 2019 Aprobación por la FDA de SPRAVATO (esketamina) en espray nasal para la depresión resistente al tratamiento: el primer antidepresivo de un mecanismo nuevo en décadas. Comunicado de Janssen y perspectiva en el New England Journal of Medicine (22 de mayo de 2019) 2019. enlaceLa FDA aprobó el espray nasal de esketamina el 5 de marzo de 2019, para usarlo junto a un antidepresivo oral, en la depresión resistente al tratamiento; la perspectiva del NEJM lo llama «el primer antidepresivo de una clase nueva» y señala que su inicio rápido se sopesó frente al potencial de abuso. La clase dice que un fármaco que bloquea el receptor NMDA «llegó al mercado, fue aprobado hace, no sé, media docena de años», que fue «la primera clase nueva de antidepresivos aprobada en décadas y décadas», lo vende como ketamina y cuenta que le rompe la espalda a la depresión en horas. Él no nombra la esketamina ni la fecha; la aprobación recuperada es de la esketamina (el enantiómero S de la ketamina) y la literatura de ensayos de acción rápida con ketamina racémica es otra. La mención a la COVID persistente y el «media docena de años» desde marzo de 2019 sitúan esta grabación hacia 2025.
- 29Corinne N. Simonti, Benjamin Vernot, Lars Bastarache y otros, con John A. Capra (Universidad de Vanderbilt) The phenotypic legacy of admixture between modern humans and Neandertals. Science 351(6274):737-741 2016. enlaceResumen recuperado: se correlacionaron alelos neandertales con rasgos clínicamente relevantes en personas de ascendencia europea usando los historiales electrónicos de unos 28.000 estadounidenses; esas variantes arcaicas «se asociaron con afecciones médicas que afectan a la piel, la sangre y el riesgo de depresión»; doce rasgos mostraron correlaciones significativas. La depresión es uno de varios rasgos correlacionados, no una propiedad del genoma neandertal. La clase no da autor, revista ni año («un hallazgo muy chulo de hace unos años») y lo cuenta como que «el genoma neandertal resulta que era muy propenso a la depresión». Un análisis posterior con el UK Biobank no encontró enriquecimiento de variantes neandertales en las categorías de enfermedad psiquiátrica o neurológica.
- 29No recuperados en esta pasada (el mismo título circula como preimpreso en medRxiv de octubre de 2021, de Dannemann y cols.; solo llegamos al resumen, del que no sale la lista de autores) Neandertal introgression partitions the genetic landscape of neuropsychiatric disorders and associated behavioral phenotypes. Translational Psychiatry 12, artículo 433 2022. enlaceResumen recuperado, literal: «aunque no se observó enriquecimiento de variantes genéticas neandertales en el UK Biobank para las categorías de enfermedad psiquiátrica o neurológica, encontramos asociaciones significativas con ciertos rasgos conductuales, entre ellos el dolor, el cronotipo y el sueño, el tabaquismo y el consumo de alcohol». No es algo que diga la clase: está aquí porque la clase afirma un vínculo entre neandertales y depresión, y esta es la contraevidencia deliberada. Una página universitaria que resume el mismo trabajo informa del mismo nulo para el sistema nervioso central y los trastornos mentales y del comportamiento, con asociaciones solo débiles con los trastornos del estado de ánimo en umbrales menos conservadores.
- 29David M. Howard, Mark J. Adams, Masoud Shirali y otros, con Andrew M. McIntosh (metaanálisis de 23andMe, el UK Biobank y el PGC; lista completa no recuperada) Genome-wide meta-analysis of depression identifies 102 independent variants and highlights the importance of the prefrontal brain regions. Nature Neuroscience 22:343-352 2019. enlaceResumen recuperado: «identificamos 102 variantes independientes, 269 genes y 15 conjuntos de genes asociados con la depresión, incluyendo genes y vías asociadas con la estructura sináptica y la neurotransmisión». El preimpreso que lo acompaña da una muestra de 807.553 personas, con replicación en otras 1.507.153. La clase no nombra ningún estudio: dice que se han comparado los genomas de 500.000 personas con depresión frente a 500.000 sin ella (ficha D2), que hay decenas o cientos de miles de genes implicados según lo sensible que sea la búsqueda, que en conjunto explican el 10-15 % de la variabilidad y que saber solo los genes da poca información predictiva. No hemos encontrado ningún estudio de asociación del genoma completo con ese diseño: los dos que mejor encajan son este (unos 246.000 casos frente a 561.000 controles) y el estudio transancestral del PGC (685.808 casos frente a 4.364.225 controles, con 697 asociaciones en 636 loci).
- 29Investigadores de la UCSF (investigadora principal históricamente Mary A. Whooley; la clase no la nombra y no la hemos recuperado en esta pasada) The Heart and Soul Study (cohorte prospectiva de la UCSF en pacientes con enfermedad coronaria). Sitio del estudio en la UCSF (cohorte prospectiva; serie de publicaciones en curso). enlaceDescripción recuperada del estudio: «la Heart and Soul Study es un estudio de cohorte prospectivo diseñado originalmente para determinar cómo la depresión y otras condiciones de salud mental influyen en la evolución de los pacientes con enfermedad coronaria». La clase no da estudio, investigador ni año, y dice que es un tema «muy candente» en la UCSF porque muestra cómo la depresión aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y de diabetes: la cohorte recuperada sostiene la mitad cardiovascular del enunciado y la mitad de la diabetes es otra literatura.
- 29NO IDENTIFICADO: la fuente de la afirmación de que el 10-15 % de las depresiones las causa el hipotiroidismo. . enlaceLa cifra del 10-15 % que sí hemos podido recuperar en esta literatura es la PREVALENCIA DE DISFUNCIÓN TIROIDEA SUBCLÍNICA (el 10-15 % de las personas mayores), no la fracción de depresiones causadas por ella. Un análisis de datos individuales de cohortes prospectivas no encontró diferencias en las puntuaciones de síntomas depresivos entre hipotiroidismo subclínico y controles eutiroideos (diferencia de medias agrupada 0,29; IC 95 % -0,17 a 0,76). Una revisión sistemática informa de hipotiroidismo subclínico en el 4-40 % de los pacientes con trastornos afectivos y de hipotiroidismo franco en el 1-4 %. La clase no cita ninguna fuente para el 10-15 % (ficha D1).
- 29Literatura de revisión (autores no recuperados en esta pasada) Trastornos psiquiátricos inducidos por corticosteroides (literatura de revisión; la clase no nombra ningún estudio concreto). Revisión en PMC «Corticosteroid-Induced Psychiatric Disorders: Mechanisms...» y revisión complementaria en Diagnostics 13(3):337 2023. enlaceResúmenes recuperados: el uso de corticosteroides se asocia a manifestaciones neuropsiquiátricas, entre ellas la depresión; las revisiones cubren los mecanismos y el espectro clínico y señalan que son frecuentes tras el consumo de corticosteroides. La clase dice que el síndrome de Cushing (exceso endógeno de glucocorticoides por, por ejemplo, un tumor pulmonar) va con la depresión mayor, que hay que controlar la gravedad de la enfermedad, y que a quien recibe glucocorticoides sintéticos a dosis altas (hidrocortisona, dexametasona, prednisona) por una enfermedad autoinmune o por inmunosupresión de trasplante se le aumenta la vulnerabilidad a la depresión. El encuadre clínico (los cambios de humor entre los síntomas del síndrome de Cushing) está también en la página de referencia recuperada.
- 29Robert L. Ownby, Elizabeth Crocco, Amarilis Acevedo, David Loewenstein y Vineeth John Depression and Risk for Alzheimer Disease: Systematic Review, Meta-analysis, and Metaregression Analysis. Archives of General Psychiatry 63(5):530-538 (nombre de la revista tal como se imprimía entonces) 2006. enlaceResumen recuperado: revisión sistemática y metaanálisis de la relación entre depresión y enfermedad de Alzheimer; el intervalo entre el diagnóstico de depresión y el de Alzheimer se relacionaba positivamente con un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer, «lo que sugiere que, más que un pródromo, la depresión puede ser un factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer». La clase dice que la depresión crónica aumenta la probabilidad de demencia y que el estrés y la depresión interactúan con la enfermedad de Alzheimer, una literatura por la que apostaba en los años ochenta. No nombra ningún estudio: el metaanálisis recuperado apoya la dirección de la afirmación y habla específicamente de Alzheimer, mientras la clase dice «demencia».
- 29NO IDENTIFICADO: la fuente primaria del sesgo de deletreo con homófonos en la depresión. . enlaceEl registro más cercano que hemos recuperado es «Interpretation of ambiguous information in clinical depression» (Behaviour Research and Therapy, 2006), que usó «una tarea de comprensión de textos y una tarea de homófonos» para probar si las personas clínicamente deprimidas muestran un sesgo de interpretación negativa ante información ambigua. Es una tarea de homófonos, pero no es la prueba de deletreo pain/pane/die/dye que describe la clase. Él cuenta que si pides deletrear palabras y dices «pain», la gente con depresión escribe P-A-I-N mucho más a menudo que P-A-N-E o D-I-E, D-Y-E, un sesgo inconsciente que lo recorre todo. Buscamos el paradigma concreto y solo llegamos a la literatura general de homófonos y sesgo de interpretación y al trabajo de homófonos en ansiedad (Eysenck, MacLeod y Mathews, 1987): no hemos encontrado fuente primaria para esta prueba concreta, y por eso no afirmamos nada.