Esquizofrenia
Una sola clase para una enfermedad que no es una, sino varios subtipos, y por eso ningún tratamiento funciona en todos los pacientes. La clase separa el uso cotidiano de la palabra de lo que se ve en la conducta: delirios, alucinaciones casi siempre auditivas, aplanamiento afectivo y retraimiento, con una violencia que va sobre todo contra uno mismo. Aparece entre el uno y el dos por ciento de la población de cualquier cultura, sin diferencias por sexo ni por clase, y su biología empieza antes de nacer: la dopamina que da picos y no niveles, y un riesgo fetal que se solapa con otros trastornos.
30 · Esquizofrenia
Una enfermedad que se define por pensar distinto
Trastornos heterogéneos que aparecen al final de la adolescencia, con una biología que empieza antes de nacer.
Lectura de 1 minuto
- «Hoy he tenido un día esquizoide» no es esquizofrenia: la clase abre separando el uso cotidiano de la palabra de la enfermedad.
- No es una sola enfermedad, sino un conjunto de subtipos, y eso explica que nada funcione en todos los pacientes.
- Los síntomas se reparten entre lo que aparece (delirios, alucinaciones) y lo que se pierde (aplanamiento afectivo, retraimiento).
- Alrededor del 90 % de las alucinaciones son auditivas, también en las personas sordas: se alucina comunicación, no ruido.
- La violencia de esta enfermedad va sobre todo contra uno mismo, y el riesgo de suicidio sube en los valles entre episodios.
- Aparece entre el uno y el dos por ciento de la población de cualquier cultura, sin diferencias por sexo ni por clase, y al final de la adolescencia.
- Lo diagnóstico depende de lo que cada cultura cuenta como pensamiento normal: oír voces a destiempo.
- El exceso de dopamina no son niveles altos, sino picos frecuentes: la dopamina señala lo que es importante.
- El riesgo empieza antes de nacer: hambrunas, invierno, parto difícil, virus y Toxoplasma, y una genética que se solapa entre trastornos.
- Tras los neurolépticos, los hospitales se vaciaron sin financiar los centros comunitarios y mucha gente acabó en la calle.
No es esto
La clase abre desmontando la escuela del «regalo escondido», que en los setenta vendía la psicosis como una visión superior del mundo, y recuerda que no es una enfermedad, sino varios subtipos: cada tratamiento funciona solo en algunos pacientes.
Qué se ve en la conducta
Los síntomas se reparten entre lo que aparece y lo que falta. En el pensamiento: asociaciones laxas y saltos de tema unidos por el sonido de las palabras. Las alucinaciones auditivas aparecen en el 90 % de los casos y las personas sordas las tienen en lengua de signos: se alucina comunicación, no ruido. La clase añade la desconexión del cuerpo con el paradigma de la cosquilla (Blakemore y colaboradores). En la otra lista: aplanamiento afectivo, retraimiento y una violencia contra uno mismo.
De las alucinaciones de la esquizofrenia son auditivas, y las personas sordas las tienen en lengua de signos: se alucina comunicación, no ruido.
Quién la padece y cómo se define
Entre el uno y el dos por ciento de la población de cualquier cultura, sin diferencias por sexo ni por clase, y de inicio tardoadolescente. La definición es incómoda: la enfermedad es pensar distinto de como se debería, y eso hace del diagnóstico un campo minado. La clase lo ilustra con su trabajo entre los maasái, donde «una enfermedad en la cabeza» se reconocía por oír voces a destiempo.
Dopamina, en dos direcciones
La mejor evidencia de la hipótesis es farmacológica: los neurolépticos bloquean receptores de dopamina y reducen la psicosis. El argumento se controla solo: el Parkinson es el caso contrario, y el exceso de dopamina produce psicosis, igual que décadas de bloqueo producen discinesia tardía. La lectura actual es que no hay niveles altos, sino picos frecuentes: la dopamina señala lo importante. La mayoría de los pacientes fuma: la clase lee ese tabaquismo como automedicación.
De las personas con esquizofrenia fuma; la clase lo da como aproximación y lee ese tabaquismo como automedicación: los receptores nicotínicos estarían poco estimulados.
El cerebro que cambia
Con la tomografía llegó el hallazgo estructural más citado, los ventrículos agrandados, entendidos después como secundarios al adelgazamiento de la corteza. Los estudios con pacientes sin medicar siguen mostrando pérdida de neuronas y de proyecciones largas, sobre todo en la corteza prefrontal. La clase insiste en los controles.
Lo que empieza antes de nacer
Los gemelos idénticos solo comparten la enfermedad en la mitad de los casos: la otra mitad apunta al entorno. Entre los indicios, Toxoplasma gondii, un parásito que se reproduce en el intestino del gato (Toxo y el olor a gato). Dos hambrunas apuntalan la vía fetal, el Hambre del Invierno holandés y la hambruna china: la clase coloca a los expuestos holandeses en «el tercer trimestre», cuando el trabajo de 1996 asocia el riesgo con la gestación temprana. El desencadenante suele ser un estrés en la adolescencia, y hasta los ochenta se culpó a las madres (término de 1948) sin ninguna evidencia.
Es la parte de los gemelos idénticos que comparten la enfermedad: la otra mitad apunta al entorno, no a los genes.
Genética y solapamiento
El estudio de adopción dirigido por Seymour Kety separó lo biológico de la crianza: el riesgo se mueve con los padres biológicos, no con los adoptivos. La clase da una tabla de riesgos en cuatro tramos, «un aumento de aproximadamente nueve veces» con legado biológico, que no es lo que publica el trabajo de 1968: allí el exceso es de unas 4,5 veces, y las cifras del aula vienen de revisiones posteriores. Después, los genes candidatos, DISC1, las copias de más y los barridos del genoma, que la clase cifra en más de 700 genes para una parte minúscula de la varianza. El cierre es el solapamiento: los mismos genes aparecen en trastornos distintos.
Genes han aparecido en los barridos del genoma completo, y juntos explican una parte mínima de la variabilidad. La clase los cita sin autor.
¿Y la evolución?
La conducta de tipo esquizofrénico no se ve en otros primates y ningún marcador genético implicado ha aparecido fuera de nuestra especie. Es inadaptativa. Tras los neurolépticos, en Estados Unidos los hospitales se vaciaron sin financiar los centros prometidos, y queda un dato raro, menos cáncer del esperado, y una promesa: la ventaja evolutiva la cuenta el lunes siguiente.
Quiénes salen en este tema
El estudio de adopción y la genética
- Seymour S. Kety — Psiquiatra y neurocientífico estadounidense, figura central de la psiquiatría biológica del siglo XX y primer director científico del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos. Con David Rosenthal y Paul Wender puso en marcha los estudios de adopción daneses y estadounidenses sobre la esquizofrenia, con Fini Schulsinger aportando los registros daneses: esa muestra sigue siendo la base para separar lo genético de lo que se aprende en casa. La clase lo llama «este psiquiatra y neurocientífico de Harvard» y le atribuye la tabla de riesgos que corregimos arriba. Trabajo de 1968
La poda sináptica y el sistema inmunitario
- Carla J. Shatz — Neurobióloga de Stanford, en el mismo departamento que da la clase. Su laboratorio demostró que moléculas del sistema inmunitario —el complejo mayor de histocompatibilidad, el que da a tus células su firma individual— participan en la eliminación de las sinapsis que sobran durante la maduración del cerebro. La clase usa ese hallazgo para enlazar las mutaciones inmunitarias que aparecen en la esquizofrenia con la poda sináptica excesiva; no es un resultado sobre la enfermedad. Stanford
Dos doctrinas que hicieron daño
- Frieda Fromm-Reichmann — Psicoanalista alemana emigrada a Estados Unidos, psiquiatra del hospital Chestnut Lodge. Acuñó en 1948 el término «madre esquizofrenógena», con el que se responsabilizaba a la madre de la enfermedad del hijo; hasta los ochenta esa idea se transmitió a las familias como si fuera un diagnóstico, sin ninguna evidencia que la sostuviera. La clase no la nombra: habla de una lectura del curso sobre la historia de esa doctrina. Wikipedia
- Los psiquiatras del «regalo escondido» — No tienen nombre en la clase: los presenta como un puñado de psiquiatras con credenciales que a finales de los sesenta y en los setenta defendieron que la psicosis era una forma superior de percibir el mundo. La película que cita como vehículo cultural es King of Hearts. La clase responde con lo que ve en las familias: no hay ningún regalo escondido. No inventamos nombres para ese grupo. La película
La psiquiatría transcultural
- Los maasái — Pastores nómadas del África Oriental entre los que Sapolsky hizo su trabajo de campo con babuinos. La clase cuenta que, en su lengua, la enfermedad de la mujer que atendieron se describía como «una enfermedad en la cabeza», reconocible por haber matado una cabra y por oír voces a destiempo. Es su propia experiencia de campo, no un estudio publicado, y sirve para lo único que él quiere mostrar: que lo normal también lo define cada cultura. Wikipedia
Leer la clase entera, palabra por palabra
Transcripción automática del vídeo, sin corregir: solo la hemos limpiado de ruido del subtítulo, maquetado en párrafos y puesto los títulos que él mismo va anunciando. Los estudios y las citas se dejan en su inglés original y se pueden pulsar.
Traducción al castellano automática: si un matiz importa, comprueba el original inglés.
No es esto: el problema semántico
Let's get started. We have today's topic, sort of the twin with depression: today, talking about schizophrenia. Just like with the depression lecture, we start off with a semantic problem, and we start off with an additional problem as well. The semantic one: people often use the word schizophrenia in an everyday sense, or, "Wow, I had such a schizoid day.
I got up, and the car battery was dead, and I was late at work, but then I got this great news at work, but then I had this argument with a friend at lunch, but then this terrific thing. Whoa, what a 'skitsy' day!" Schizoid, schizophrenic, as just wild, sort of, fluctuations in mood and events, things of that sort.
That is not schizophrenia. A handful of psychiatrists started pushing the "hidden blessing" school of thought in the late '60s, early '70s. And these were individuals who were credentialed, but nonetheless disastrous in what they were saying, and this kind of became in vogue in the '70s or so. I remember when I was in college, there was this movie called King of Hearts, and it's set in World War II, and this soldier wanders off from some horrible battle, wanders, finds in the woods there, a mental asylum where the staff has all fled because of the fighting.
And the asylum is being run by the mentally ill patients inside. And of course, they're far more humane and kind and wonderful than the people out there in a world of madness. These are the people who see things for really what they're like. Have schizophrenia, know someone who does, be a family member of, and what is abundantly, agonizingly clear is there's no hidden blessings.
It is a disaster of a disease for everyone who is touched by it. Now, as we start off looking at it, what we have is more than one disease. There's all sorts of subtypes of schizophrenia: catatonic schizophrenia, schizoaffective disorder, a real doozy where you have combinations of both schizophrenia and depression, all sorts of subtypes.
No es una enfermedad, son muchas
Yeah, it's not just one disease; it's a menagerie of them. And that is going to explain a lot about why this or that intervention only works on a subset of individuals, or this or that brain imaging finding is only found in a subset of individuals. It's heterogeneous. Okay. So we start off with our strategy: what does behavior look like?
What does behavior look like broadly? The symptoms of schizophrenia are defined, are broken into two categories: things people with schizophrenia do that other people don't; things that other people do that people with schizophrenia don't. This is someone you meet, and you start talking with them, and they're kind of making sense. Thirty seconds into talking to them, you're having the feeling, "Something is not quite right here." Now, the jumping around is part of what defines the disease as a cognitive disorder: a disorder of disordered thinking, tangenting, jumping around from topic to topic, sentence by sentence, with seemingly no connection other than similar word sounds, things of that sort.
Someone with schizophrenia will meet someone, will say to them, "Oh, what do you do for a living?" And the other person will say, "Well, actually, I'm a professional boxer." And the person with [schizophrenia] leaps back in horror and says, "Oh, no. I'm allergic to dogs. I can't stay near you. Boxer. Oh, I see.
Boxer." One type of profession, one type of dog. Just getting gummed up on the words, overlap, similar words and such, and getting pulled into a completely different, tangential direction. Most of us when we're counting something, we'll go from A to B to C, etc. And somebody with schizophrenia will go from A to M to F to X, hopping all over the place.
And a way to more broadly describe that is there's problems with the level of abstraction. Now most of us are pretty good at being able to hear someone telling a story and sensing, "Is this literal reportage of sequences of events?
Is this like a little bit satirically exaggerated? Is this a parable? Is this a fable?" And you have a pretty good intuitive sense of how literal you should be taking this. And what is seen in people with schizophrenia is trouble getting the right level of abstraction and consistently in the level of being overly concrete, getting gummed up on the sounds of words, things of that sort.
So you will meet someone with schizophrenia. You'll say, "Hi, how are you today? What's on your mind?" And they'll say, "My hat." "No, no, no. On your mind. I don't literally mean on your mind." Or you'll say, "Hi, could I take your picture?" And they'll say, "I don't have a picture to give you." Not able to do anything other than take it on the most concrete level.
Delirios y alucinaciones auditivas
What you see are delusions. Delusions: thoughts, beliefs that simply are not true. And like the big three on the list, it's always Jesus or Satan or whoever is or was the leader of their proud nation. And in different cultures, it's an equivalent playing out there, structured enough that there are most common hallucinations that occur.
For reasons nobody fully understands, 90% of hallucinations in schizophrenia are auditory. You're hearing voices. You are not seeing the face of your grandmother on the body of a goat floating above your bed or something like that. Overwhelmingly auditory. And there's not a good explanation for that on a level that doesn't just say, "Oh, and the auditory cortex activates at that time." Now, this whole business about auditory: you were hallucinating communication.
You were hallucinating spoken sounds. You were not hallucinating the sounds of a distant thunder. You were hearing communication. What's a great way of appreciating that? People with schizophrenia who are deaf have hallucinations in American Sign Language. They report disembodied hands signing to them. They report God signing to them. Things of that sort.
It's about the content, the communication. So, the hallucinations are there. What else? What else goes on in there? One of the really subtle things is there's a sense of detachment from the body. What do I mean by this?
La ciencia de las cosquillas
At long last in this course, we finally need to come to the topic of "tickle science." I know you've tried it. If you haven't, if you're in the privacy of your own room right now, try to tickle yourself. You can't tickle yourself. You can't. And scientists at one point got terribly interested in this and decided to study why people can't tickle themselves.
And what they decided was it's because it's too predictable. You know, you were about to do this with your finger at this time on this location. And to test that, they invented a tickle machine. This was like some sort of like stringy thing that had a fake finger on it, and randomly putting in a bit of a delay.
And it turns out if you're surprised a little bit, "I thought it was going to be here, and it's there instead. And I thought it was going to be this instant, and instead it was a little earlier, a little later." People perceive it as being ticklish. The reason why we don't find tickling ourselves to be ticklish is because there's no surprise about location or timing of it.
So take someone with schizophrenia, and they can tickle themselves, and what it's telling you is they don't have a very clear sense of what exactly is me here and what constitutes touching me at exactly the time I'm anticipating it. There's a detachment from the body. Two additional things going on the list here, and they are both very loaded.
The first one is an affective flattening: emotions flatten out, a lack of expressiveness in faces, an apathy about events, a tendency to completely misinterpret somebody else's affective state. And they give these sort of tests where, like, you're listening to somebody describing something terrible, some horrendous event, and their tone of voice is completely wrong, their atrocity.
They're saying something like, "And then they drowned the puppies." And your normal person would say, "Whoa, there's something kind of discordant with that." People with schizophrenia don't notice it. Not only do they not express a whole lot in terms of emotions, they're pretty bad at reading it in other people. In addition, there is social withdrawal.
And this speaks to an interesting thing. Two days ago, we were covering depression. And what everyone knows is that depression is a disease of emotions, of affect. Well, no, also, as we saw, it's a disease of distorted cognition. Schizophrenia, everybody knows it's a disease of distorted thought. It's also a disease of emotional abnormalities.
And what you see with the withdrawal is people with schizophrenia are alone and isolated in culture after culture. And they are not sitting there lost in their hallucinations, feeling nothing. They feel alone. Everyone has that stereotype of the mentally ill person being violent. Far, far more likely, this is self-directed violence: mutilation, suicidality, and so on.
High rates of people with schizophrenia intentionally injuring themselves, suicide. There's a certain likelihood of people with schizophrenia attempting suicide when they're in a psychotic episode. But when it's in the trough in between them, the likelihood is even higher. Then, in other words, if you were in a position where you could objectively see how maddened the rest of your life is when you're during one of those episodes, if that's the most likely time you want to choose to end your life, there's no hidden blessings there.
Now, the self-mutilation in schizophrenia can take some very bizarre forms. And while I was in, while I was in grad school at New York, there was this story going around the various, like, med schools and grad schools and stuff. This was at Columbia Med School where there was a fourth-year student with a history of psychiatric instability.
And frankly, it was kind of a miracle that he had gotten that far. And he had a psychotic break, and he had taken a leave from medical school. So he was at home, and among his delusions was a belief that his mind was being poisoned. His mind was being driven to satanic thoughts by testosterone.
So what did he do? He castrated himself to get rid of all of that testosterone. And being a well-trained endocrinologist, he knew something that all of you know by now, which is testosterone and androgens also come out of the adrenal gland. And he attempted to adrenalectomize himself—ah, well, and he got a little mirror that he angled so he could be looking in with one hand with a scalpel and trying to cut out his adrenals.
And at one point he nicked a blood vessel, and he went into the emergency room where his old classmates are working there. And he did not go in and say, "Help me. Look what I'm doing to myself. I don't know why." He went in and said, "Hey guys, I'm trying to take out my adrenals, and I kind of need a hand here.
Quién la padece: los datos
Can you give me a hand? It's a little tricky." Okay, so this gives us a sense of the disease demographics. One to two percent of the population in every culture on Earth comes down with schizophrenia. There's no sex difference in it. There's no difference in what socioeconomic class succumbs to it. People with schizophrenia are very rarely very capable of being CEOs of companies or things like that.
Regardless of what SES class you're born into, there's a tendency that you spiral down because you can't work or you're homeless or things of that sort. That's what you wind up seeing. The most important piece of demography about schizophrenia that we are going to look at in oh so much detail is: this is a disease that is overwhelmingly likely to first appear in late adolescence, early adulthood.
Basically, if you were 25 years old and you were not suffering from schizophrenia, the odds are very, very high that you never will. It's a late-adolescent, early-onset psychiatric, early-adult-onset psychiatric disorder, and you better be speculating about some plausible neurobiology right at this point. Okay, so that's what schizophrenia looks like. That's what the behavior is like.
Una enfermedad que se define por pensar distinto
And if you think about it, there's a massive, massive problem with trying to think about what constitutes this disease. Because if you wanted to summarize all of this into a simple sentence, "This is the disease of people who think differently from everyone else." And whoa, that is a loaded statement. And to give you a sense of it and sort of the exotic realms of which this could be appreciated, let me tell you sort of over my years of fieldwork with my baboons in East Africa.
Los maasái: una lección de psiquiatría transcultural
I was living in a national park, but just across the boundary. The nearest people living there were Maasai. Maasai tribal people. Maasai are nomadic pastoralists. They have warrior classes. They've got all that stuff. They have clitoridectomies. They've got circumcisions. They're polygamous. They like an adolescent boy when first becoming a warrior. He has to prove his worth by going out and killing a lion on his own, or don't come back.
That was done. Women wear the placenta that they gave, of the child they gave birth to, as a fertility marker for their next child. These are people who were living off of cow's blood and cow's milk as 90% of their diet. This is a very different way of living your life. Let me tell you about the one person with schizophrenia, one Maasai who I ever encountered.
And this was many years ago, and I was sitting in my camp one day, and suddenly three women from the nearby village came running into camp. They had run like a mile from there, and they were all agitated. And Maasai do not get agitated. Maasai do not get panicked about things. Maasai are unflappable.
These women were flapped. They were all agitated. They were saying, "Oh my God, you've got to come to the village! This woman, she did this terrible thing! Oh my God!" And, and it took me a while to realize what I was being useful for here is that I had a vehicle. So we jumped in the Jeep and drove down to the village.
And on the way there, they're describing to me that there's this woman in the village who's just done something really, really wrong. And as they're describing her, I had been around a few years at this point and hung out sort of at this village, I don't know, an afternoon or so a week.
And this is someone I had never encountered. This was somebody living in a hut in the back there who you never saw. So, they're describing her, and she's done something really bad. She has killed a goat. Okay. So, we get to the village, and I'm thinking that, okay, there's going to be this woman there, and it's interesting.
We can talk to her and see, "Is she like having loose associations, and asking her in Maa, the language the Maasai speak, asking her, 'Is she hearing voices?' And this is going to be so fascinating!" And I step out of my vehicle, and there is this huge naked woman with a dead goat in her mouth that comes barreling at me, knocks me over, and tries to strangle me.
Okay, you know, we all have our inner fantasy lives, but never once did this occur to me as something that would be remotely appealing. I'm there. She's choking me. I'm thinking, "This is how I'm going to die. And my parents have to tell everybody this is what happened." Fortunately, the rest of the women grab her and pull her off me, and she—and the goat still in her mouth—and she's covered with goat and intestines and goat feces and goat blood and all of that.
They push her into the back of my Jeep and pile in on top of her and say, "Let's go! Let's go! Let's drive 50 miles to the nearest government health clinic!" Which is why they had like come for me and my vehicle in the first place. So, we're driving there, and it's mostly without a road, and it's taken a while, and it's a couple of hours, and the whole time she is bellowing in the back, and they're holding her down, and she keeps trying to grab me from behind and pull me back there, and she keeps yelling a word at me which I didn't understand, but later was told that she was yelling that I was a demon, which, in some totally weird way, felt kind of cool and manly or something.
But she said, and there's like goat feces all over the back and goat intestines, and it's hot in there, and it's crowded, and this stuff's starting to smell, and this is really not fun. Finally, we get to the government health clinic, which is a wooden hut where there's a government nurse, someone who received about two weeks of training at that point, at some point, such that you go to them with any complaint whatsoever, and they give you medication for malaria.
That's what this clinic does. So we got out, and we pulled her out, and like, "What are we going to do now?" And they pushed her into the hut. All the Maasai women pushed her in there, and they got some wood and they hammered it. They hammered the door shut with her inside.
And I said, "Whoa. Well, now what do we do? Does the nurse talk to her and try to figure out what's going on? Do we go back and get her relatives to come here and do that?
What, what should we do now? Should we try to talk with her?" And they say, "Hell no, let's get out of here!" And thus, we get a first lesson in this aspect of mental illness in a very different culture. They are no more comfortable and accepting of the mentally ill than we are.
When it is a florid mental illness, they get the heebie-jeebies, and it's as different of a culture on Earth as our own as we get here. Yeah, let's get out of here. So, they convinced me of that, and we pile into the Jeep, and we start the 2-hour drive back and, you know, roll down the windows, and it's beginning to air out from the goat stuff, and calm down.
And it suddenly strikes me, what a marvelous, marvelous opportunity to do some cross-cultural psychiatry. So, I turn to my friend, the woman who I know best, and I say to her, "Whoa, what do you suppose was wrong with that woman?" And she looks at me like I'm an idiot. She says she's mentally ill.
She didn't say, "She's mentally ill." What she said, literally, was that "she has a sickness in her head." I said, "Oh, that's interesting. 'She has a sickness in her head.' So, how do you know?
How could you tell that she does?" And again, she looks at me like I'm an idiot, and she says, "She killed a goat." And I say, "Oh, come on. You guys kill goats all the time." And she got exasperated at me. "Women do not kill goats. Old men kill goats." Old men kill goats and have a ritualistic belief that it is very bad luck indeed to have women present when you are killing a goat.
And what's that for? That's so you and your buddies can make a goat roast and eat it all yourselves and not share it with them. And you'd be sitting in camp and you see, like, in the afternoon, in the bushes there, a whole bunch of these old guys tiptoeing through with a goat, and they're all giggling and, "Okay, they're off to have a men-only goat roast" sort of thing.
Yeah, women do not kill goats. Women do not kill goats with their bare hands and then run around naked with the goat in their mouth afterward. Okay. So then I say, "Well, well, how else?
How else do you know that she has an illness in her head?" And she says, "She hears voices." And I said, "Ah, come on, you Maasai hear voices all the time. What's the big deal?" Which they do. Maasai, at various points, they have to do a cattle drive; they walk their cattle a hundred miles to sell them at some gathering or whatever.
And the evening before, everybody, everybody gets into this sort of trance-dance state because they are going to walk around the clock for the hundred miles. It's safer from predators, and they all get into the state, and all of the Maasai I've spoken to about it say, "Yeah, you kind of hear voices at that point." So I say to her, "Oh, come on.
«Oye voces, pero a destiempo»
You guys hear voices." And she looked totally exasperated with me. And in one sentence, she summarized everything you need to know about cross-cultural psychiatry. She said, "Yeah, but she hears voices at the wrong time." And suddenly we have this challenge of a disease where its definition is: you think differently from everybody else.
You think differently than you're supposed to. And that is a minefield because sometimes thinking differently represents a mental illness. Sometimes thinking differently represents great creativity and someone who's going to transform the world. Sometimes someone thinking differently is a political dissident, and dictatorship after dictatorship in the West has a history of imprisoning dissidents in psychiatric hospitals, accusing them of being mentally ill if they are unthrilled about "dear leader" being leader for life, now, all of that.
How do you possibly diagnose a disease where the rule is: the person thinks differently from how they're supposed to think, from how everybody else thinks? And what we get is a first hint here with this story, which is: you better understand what counts as normal thinking. Normal thinking in that culture, because it may be really different from yours.
And this is a very exotic version, but lots of you are going to be in med school down the line during psychiatry at some point. You're going to be in an emergency room, and somebody comes in who is floridly in a psychotic crisis, and they're from a very different culture than the norm or what you know about, and you better figure out what counts as normal for them.
Because if everybody hears voices on occasion, it is possible to hear voices but at the wrong time. And that's the thing that is diagnostic. Okay. So, this takes us now into the brain. What's going on in the brain of somebody with schizophrenia 1 second before they have the loose association, any of that?
Dentro del cerebro: la dopamina
And what we turn to is our synapse yet again. And today's synapse is all about dopamine. And 50 years into it, the best evidence is schizophrenia involves an excess of dopamine. Which part of the brain?
La prueba: bloquear los receptores de dopamina
I don't know. We'll get to that. But involves an excess of dopamine. What's the evidence for it? Something that completely transformed sort of the history of medicine and psychiatry, which was the development of drugs that would block dopamine receptors. Drugs that came to be called neuroleptics, antipsychotics, Haldol, Thorazine, any of that. And when you give this to somebody with schizophrenia, when you block their dopamine receptors, they suddenly become less psychotic.
They suddenly have less severe symptoms when you block the dopamine receptors. And people mostly stumbled into this finding by accident. Anytime you're watching, like, some TV medical drama, and there's someone having a psychotic break in the ER, and everybody's trying to wrestle them down, and the first-year med student is the one, like, who grabs a syringe and pokes it into the guy's ass and injects them, and two minutes later they've calmed down.
They have injected them with a dopamine receptor blocker. So, we've got our same logic from the other day. If you block dopamine signaling and individuals suddenly start feeling better, what's your hypothesis? Schizophrenia is about an excess of dopamine. And more and more evidence for that in all sorts of other domains. You look in the blood, you look in the urine, you look in the cerebrospinal fluid of people with schizophrenia, and you get indications of excessive dopamine signaling.
You look at the post-mortem brain of somebody with schizophrenia, and you will see evidence of abnormal levels of dopamine in some parts of the brain. More stuff, more evidence of it. Sometimes you can have a problem with schizophrenia where you are having an enzyme. We know the story already. Dopamine does its thing, comes floating off, and it is broken down by this enzyme and deactivated.
And if this doesn't work, dopamine accumulates there. It gets more and more and more hitting, and you get the symptoms of schizophrenia. As we'll see, mutations in this gene, catechol-O-methyl transferase, mutations in that are one of the ones implicated in this disease. You also see the dopamine hypothesis being implicated in a really different way.
Okay, hopefully what you sense by now, what you know by now is the same neurotransmitter has very different functions in different parts of the brain. The same way that a letter can appear in all sorts of very different words, there's multiple uses in multiple locations. So we now consider the neurological disease of Parkinson's disease.
La cara opuesta: el Parkinson
Parkinson's: one of those diseases you do not want to get if you have a choice in the matter. What Parkinson's involves is too little dopamine. Too little dopamine in an area so far from the limbic system. Dopamine having to do with fine motor control. So that if you have Parkinson's and you're losing dopamine in this part of the brain, part of the brain called the substantia nigra.
And you're losing dopamine there because the dopamine neurons are dying. What you begin to get is a Parkinsonian tremor. And get full-blown Parkinson's, you get writhing, you have trouble initiating movements, all of that. So, people were figuring this out back when in the '60s, and they had figured out the part of the brain and realized there's neurons dying there, and these are neurons that release dopamine.
So, that gave rise to the first treatment for Parkinson's disease: let's give them dopamine to replace the missing dopamine. Turns out you can't give dopamine. You've got to give an earlier version of it in the synthesis, something called L-dopa. But let's give them dopamine to take care of their Parkinsonian tremors. Well, meanwhile, across town, these people who think that schizophrenia involves an excess of dopamine are using a drug to block dopamine receptors.
So, here's the critical thing. You take that antipsychotic drug or you take that dopamine replacing drug, and no one is drilling a hole in your brain and spritzing it in in this one given spot. You're swallowing it. It's injected, it's getting all over the brain and blocking dopamine receptors all over the brain, including all the areas having nothing to do with schizophrenia or boosting up dopamine in all the areas of the brain, most of which have nothing to do with Parkinson's.
And what you wind up getting there is if your starting problem is, say, too elevated of dopamine levels in one part of the brain, block the dopamine system—and everything else here is normal—block the dopamine system, and as a result, okay, let's do right here: as a result, you bring that back down to normal, but what you also do is you cause a depletion of these other ones and flip it in the other direction with Parkinson's.
Discinesia tardía: la predicción se cumple
Huh? So, schizophrenia, too much dopamine, and you throw a drug into the entire brain that blocks dopamine signaling. I bet if you give somebody too much dopamine receptor blockers in schizophrenia, they'll start to look like someone with Parkinson's disease. And that's exactly the case. It's called tardive dyskinesia. Going to a state hospital and there's somebody sitting there in the back, and they are tremoring like this non-stop.
They've been taking these neuroleptic drugs, these dopamine receptor blockers, for decades by then. Oh, because while you're bringing down dopamine to normal levels in the schizophrenia part of the brain, you're driving it to below normal in other areas, including the Parkinsonian there. And now you make the opposite prediction. Ooh, you give this person replacement dopamine to make up for the dopamine paucity.
And if you give them too high of a dose, they should start looking like somebody with schizophrenia. And that's exactly one of the side effects of overmedicating somebody: you get a psychosis. So this in and of itself is a wonderful internal control, saying too much dopamine in schizophrenia. So that's great. What are the consequences of that?
Is this somebody who has too much anticipation? Is this someone who has too much pleasure? How does it fit into anything we know is doing something in the frontal cortex? You know that mesolimbic, mesocortical dopamine projections is doing something up there having to do with, like, logical thinking, all of that. Maybe in a little bit we'll be seeing something much more interesting that may be involved in the dopamine there.
Okay. So, dopamine: ask anybody who's obsessed with schizophrenia what neurotransmitter comes to mind, and the first one is dopamine. Serotonin is also involved, or at least people used to think it was, for a very simple reason. Here's the chemical structure of serotonin. Do not write this down. Just note the like outline shape of it and all of that.
And this is a different molecule. This is LSD or maybe it's psilocybin or mescaline. This is one of the major hallucinogens. All of the major hallucinogens fit into serotonin receptors because they look just like serotonin and fake the receptor into thinking that they've been communicated with by the neuron upstream when it's just this drug you've taken.
Oh, throw in drugs that stimulate, randomly stimulate, serotonin pathways, and you get hallucinations. Maybe that's what the hallucinations are about. Maybe we've got a problem in schizophrenia of too much serotonin on the scene, and people have been looking for evidence of that, or they've been looking for some, like, endogenous hallucinogen that's made in the brains of people with schizophrenia that acts like LSD or something.
Picos, no niveles: la saliencia
And people were so excited about this in the past, and mostly it has not come through. And instead we get a much more interesting piece of insight into what the hallucinations are about in schizophrenia, which takes us back to dopamine. Dopamine schizophrenia: a disease of, like, too much anticipation?
That just sounds weird. All of that, and that confusion reflects the fact that you assume that if there's an excess of dopamine in schizophrenia, it's because the levels of it are too high. Turns out when the techniques get fancy enough to look at, that's not what the dopamine excess is like in schizophrenia.
What it is is there's frequent spikes, a higher frequency of these spikes occurring. So what happens during these spikes, and this introduces now our broadest sense of what dopamine does? Reward, but also anticipation and goal-directed motivation, all of that. What ultimately dopamine is about is it signals salience. It signals, "this thing is significant." "This potential reward has caught my attention." "This potential punishment has caught my attention," which is why some parts of dopamine code for that.
It is a signal of salience. "This is important. Pay attention to it." So, you've got someone with schizophrenia where, rather than, like, the normal sort of tonic release of it, you're getting these crazy spikes, and that is so significant that that person just glances that you delusionally believe this person is a spy monitoring you, and that internal voice you were thinking with at the time has to be a real voice, and you believe some delusion you come up with to try to explain what's going on.
Glutamato y acetilcolina
There's evidence that glutamate is involved as well. What's the evidence? There's a class of drugs that you can use to abuse and get hallucinations, and those involve glutamate receptor systems. These are Angel Dust, PCP, and cycladine. Yeah, maybe. By the way, I darted and anesthetized my baboons with PCP, which was really interesting trying to get through customs to take it out there.
But Angel Dust, PCP—people hallucinate. Maybe there's something with glutamate and schizophrenia. Nah, when you look closely, the hallucinations are very, very different from that. One last detail of the neurochemistry, which is there may be something wrong related to this neurotransmitter called acetylcholine. And I think we have not even thought about acetylcholine once in this class, or maybe once in passing.
But acetylcholine is this neurotransmitter, and it works through two receptor types. One is called the muscarinic receptor, and the other is called the nicotinic receptor. And there's some evidence that there's something wrong with the nicotinic receptor in schizophrenia. So that it needs a particularly large oomph to activate it. Huh?
What's that about? Where did the name come from? This is the receptor for nicotine. It is activated by nicotine, which can work like acetylcholine in that condition. And it explains a weird clinical feature of schizophrenia, which is like 90% of people with it are frantic chain smokers. And this may have something to do with you were dealing with a paucity of stimulating these nicotinic receptors.
Qué se enciende durante una alucinación
Okay. So that gives us a sense of the neurochemistry. What's going on metabolically in the brain? What parts of the brain are activated when, say, someone with schizophrenia is having a hallucination? This is really hard to study because you're sticking this person in a brain scanner and just crossing your fingers that they'll happen to have a hallucination at that point.
And who knows when that occurs? And you're never going to graduate because you can't get enough study subjects who just happen to have a hallucination. Well, they're inside the brain scanner, and inducing it with some other drug tells you nothing about schizophrenia. Nonetheless, some of those studies have been done, and what do you see is, like, just all sorts of areas in the brain activate, and, like, nothing that makes a whole lot of sense to me, or reading people who actually work in this area, their attempts to interpret it make a whole lot of sense to them.
The one interesting thing in it is consistently you're seeing activation of the auditory cortex—auditory hallucinations—and that tends to correspond with that. So the question then becomes: if you see these five areas in the brain are activated during hallucination, are these the five areas that cause a hallucination?
Estructura del cerebro: los ventrículos
Does the hallucination start in this area, and it drives these into activity because of the hallucination? Is all of them activating, whichever one starts first, synonymous with the hallucination? Very, very tough interpretive stuff there. Brain structure. Are there structural differences in the brains of people with schizophrenia versus everyone else?
And the answer is yes. Once you deal with the fact that these are incredibly difficult studies to do, you've got to get the brain from the person. And there's all sorts of, like, these rapid autopsy teams connected with research in these areas. Research with Alzheimer's as well, trying to get a brain out quickly.
And people began to see that there were some weird structural abnormalities in the brains of people post-mortem with schizophrenia. And immediately this raised a problem that maybe there was a post-mortem pressure abnormality in the process. What, what am I talking about?
Maybe somebody accidentally squished the brain taking it out of the skull there, and we will see a reason why people thought that maybe the brain was getting squished. Okay. So you've got to be really careful how you take the brain out. But all that was revolutionized when brain imaging came along. You could look at brain structure in people while they were still alive.
And people began to see structural differences in the brains of people with schizophrenia versus everyone else. And this now raises a huge interpretive problem. So you've got somebody who's 40 years old, and you're imaging them, and you see them with their schizophrenia. Something is different in the structure of their brain than you would expect.
So now you've got a critical question: is that because of the schizophrenia, or is it due to the treatment of the disease? And it's known, obviously, that if you have high-dose dopamine receptor blockers for years and years on end, if you start killing neurons in the Parkinsonian part of the brain and get symptoms there, you know, treatment itself is changing the brain.
And thus you get the thing which schizophrenia researchers dream of, they pray for, they stab each other to get access to these subjects. First, somebody who's having their first psychotic episode—late teenage or early adult, adolescent—that's somebody who is having all the symptoms of schizophrenia, but they haven't been medicated yet. That's like identical twins separated at birth for behavior geneticists: schizophrenic, but unmedicated schizophrenic individuals.
And that's the best because you go do brain imaging there, and you could find out something about the disease without the confound of years or decades of some of these really heavy-duty neuroactive drugs. So once that's in place, you have one additional confound, which is people with schizophrenia, once they're trying to take care of themselves, because they usually have been dumped by society somewhere and are typically homeless by now.
We will get to that. Usually have terrible nutrition. And as you get older, a lifetime of poor nutrition, there's a lot of degenerative things in the brain. And there's a type of dementia that's related to what is called Korsakoff's dementia, things of that sort. So now you're looking at an aging individual with schizophrenia, and you're looking at brain structure, and is it due to the disease?
Is it due to the meds for all those decades? Or is it due to the consequences of terrible nutrition all over that time? More challenges in doing this. As people move on in their years with the disease, what you see is the positive symptoms tend to flatten out. They tend to become less present.
You still hear the voices, but they don't feel compelling to you, or maybe they stop altogether. It gets dominated as the years go by by the negative affect, the flatness, the withdrawal, all of that. The florid positive symptoms tend to blunt with the years in schizophrenia. Okay, so we've just figured out we've got to control for the meds, we've got to control for not squishing the brain, we've got to control for nutrition.
Do the studies that control for all of that, and do you see any structural differences in the brains of people with schizophrenia? And the answer is yes. And this began to be appreciated in the '80s with the first brain imaging stuff, where people noticed something really interesting in the brains of people with schizophrenia, which is there's these things called ventricles.
Ventricles. I've not mentioned that word in the course. If you haven't heard of it, don't worry. Ventricles are these little caverns inside your brain filled with cerebrospinal fluid. There's four of them. They have a very, um, consistent sort of positioning of them. There's these little fluid-filled cavities inside the brain. And what's it for?
That's where cerebrospinal fluid is being made. And it turns out that some neurons communicate with other ones by dumping messengers into the cerebrospinal fluid and the ventricles where they have an effect on the other side. That's a whole world of interesting stuff. But what people noticed was the brains of people with schizophrenia had enlarged ventricles.
They were gigantic. And this was absolutely clear by the late '80s, early '90s. And now people had to like go look up, "What in hell do the ventricles do? What might be the consequences of an enlarged ventricle?" And it took people a while to figure out this wasn't the interesting thing going on.
The ventricles got bigger because the cortex was thinning out, and thus the ventricles expanded. And that's when people started worrying, "Am I seeing the cortex thinning out here because it thins out, or because I squished the brain and flattened the cortex taking the brain out?" That's where it became really relevant. Oh, ventricular enlargement as the first observation, ventricular enlargement secondary to thinning of the cortex all throughout the cortex, particularly in the more associative, abstract regions, of course, including the frontal cortex.
Atrofia de la corteza y del hipocampo
And what was that about? You were seeing neurons are shriveling up there. There's loss of some neurons. There's loss of glial cells. So there's atrophy of the cortex. In addition, there's atrophy of the hippocampus. And people paid a lot of attention to this mostly because it was, like, just so cool and interesting.
Okay, so the hippocampus has different cell fields. It's a beautiful structure. You would fall in love with it. And there's, like, a layer of neurons here in one part of the hippocampus which send projections to the next layer, which sends it to the next and next, all of that. And what people started seeing in post-mortem studies of brains with people with schizophrenia was there was loss of some of these hippocampal neurons in a particular cell field.
And weirdest of all, sometimes they were sending off their axons in totally loony directions. There was disturbed cytoarchitectural orientation to the processes. I don't know, if I had my hippocampal neurons going in the wrong direction, I would assume there's some consequences of that. So that may explain some of the cognitive issues of the disease.
What's really most interesting to people though is the changes in the cortex, the atrophy of the cortex. So we look at our favorite part of the cortex, the PFC. And what's happening there? There's atrophy of neurons. There's loss of neurons. There's loss of neuronal processes. The patterns of circuitry become more simplified. And again, that's looking at individuals who are unmedicated, people with schizophrenia.
This is not from the drugs. This is the disease itself. What you also see is within the frontal cortex, yes, remember this. Here we have those neurons that release GABA as inhibitory and would normally be blunting signaling from this neuron to this neuron. And there's preferential loss of neurons that release GABA, meaning dopamine projections coming into the cortex are releasing more dopamine than would be usual.
The other thing you see on the cellular level in the frontal cortex is you're losing some of the long-distance projections. Aha, we've heard about this before with the emergence of all of that choppy, isolated frontal function. Okay, so this now brings us to where does early experience come into this?
¿Dónde entra la experiencia temprana?
This, just knowing about dopamine or knowing about your hippocampus facing backwards, is not going to tell you much about the disease. Where does early experience come into this big time? First off, how do you know that early experience is even relevant?
Because you look at identical twins. Remember from the adoption studies, um, from the twin studies: if you have schizophrenia and you have an identical twin, they've got a 50% chance of having it. Also, one to two percent in the general population. Whoa. Like, 20-fold higher incidence, 50% chance of getting a real big vote for genes, 50% chance of them not getting it and then having the same genes.
But nonetheless, this high concordance between twins begins to tell you something about early environment. Early environment: the fact that you could have the same genes but different likelihoods of getting schizophrenia. Interesting finding when you have two twins who were discordant, identical twins, one has it, the other doesn't, the one with schizophrenia on the average tends to have a smaller brain.
Okay, so twin studies are telling you, yeah, environment has something to do with it. What kind of environment? Starting in fetal life, huge amounts of fetal stress increased the incidence of schizophrenia. Where was this first identified?
El hambre del invierno holandés
Back to behavior genetics: fetal environment, that Dutch Hunger Winter phenomenon. People who spent that winter when people in Holland were being starved by the Nazis—people who spent that winter being the third-trimester fetus—we saw that causes epigenetic changes in their metabolism. All of that. Isn't that cool?
It also causes a significant increase in the risk of schizophrenia in that population. The same thing was observed in people who were fetuses in the late 1950s when there was a massive famine in China, and those individuals carried an increased risk of schizophrenia. So that's part of it. Other hints: birth complications, birth traumas, having to pull the kid out with calipers, brief hypoxia during birth.
Birth complications increase the risk of schizophrenia. Births in the winter, being born during the months of the year where traditionally humans would be having the toughest time surviving. It's the coldest. Something about a challenging ecosystem has something to do with it. More evidence that the prenatal environment is there. Back to our identical twins, either with one placenta, monochorionic, or two placentas.
Monochorionic twins are more likely to share having schizophrenia than dichorionic ones. Fetal circulatory factors coming from mom, all of that. So what else early in life, getting into childhood? What about environment might predispose to schizophrenia?
La madre esquizofrenógena
What might cause schizophrenia? And here we get to this appalling history in psychiatry built around the fact that up until around the 1980s, you get an adolescent who was showing their first signs of schizophrenia and you take them to a well-trained psychiatrist, and they say, "Yes, yes, it's schizophrenia." And in your heartbreak, you say, "What causes this disease?" And up until the '80s or so, the most frequent answer you would get from the psychiatrist would be, "You did.
You caused it with your pathological mothering style." And it was called schizophrenogenic mothering. And one of the readings is sort of a brief history of schizophrenogenic mothering, and the unbelievably toxic lunacy and the thinking that went into it, and the number of lives of women that were just destroyed by being told, "You caused your child's schizophrenia because unconsciously you hate them." Unconsciously you wish they hadn't been born.
And there's zero evidence for mothering style causing schizophrenia. That's another environmental risk factor for people with a genetic vulnerability to schizophrenia: lots of cannabis exposure in adolescence, here. I sound like your parents, and I'm telling you that this is really, really solid. And maybe, just to not get labeled with the hypocrite thing you might want to fling at your parents in temptation, I've never taken an illicit drug in my life.
El estrés que enciende la mecha
I've actually never had a sip of alcohol in my life. Okay. What else? What else about development? So, now we're looking at the whole fact that there's this adolescent onset, late adolescent in most cases, what's occurring just before that. And there's typically a role for stress. Stress: when people retrospectively go back, there was a major stressor at some point during adolescence.
This is a kid where, yeah, things were odd with them from the very beginning. They had odd patterns of socializing. They had imaginary playmates to a much older age than everyone else. They were kind of off-putting, and they said weird stuff, all that, but they were kind of holding on. They were sort of doing okay.
And then that year when they were 17, that's the year they had the car accident. That's the year their beloved dog died. That's the year they had their first heartbreak of a relationship, breaking up with the person who was cruel to them afterward. That's, and that's when they had been sort of holding on, declining a bit in functioning.
And that's the point where it suddenly gets a lot steeper. A predisposing stressor is found in the literature over and over there. And thus we've got to think about all the stuff about what the developing brain is learning about the world with respect to stress. And in this case, especially the part of the brain that is still doing its most growing, the prefrontal cortex.
The prefrontal cortex suddenly really relevant. And in lots of ways, one might begin to think of schizophrenia developmentally being a disease that emerges when you've got your last hurrah of getting the prefrontal cortex right, and you don't. So what is known about what's going on with that?
La poda de la corteza prefrontal
You see something interesting: prefrontal cortical maturation. It doesn't fully mature to when you're 25. And I think we've talked about this. What would you assume is happening when you're 12? You don't have your adult number of neurons there, and adolescence consists of getting more neurons, and that's what the delayed development is about.
That's not what the delayed development is about. At the time that you were hitting adolescence, on the average, you have more neurons in your prefrontal cortex than you will have as an adult. What's occurring during adolescence?
You're trimming away neurons, trimming away synapses that are superfluous, that are more sloppy. You are making for a leaner, leaner prefrontal cortex in adulthood; it's about sculpting away superfluous neurons and synapses. And the best evidence is that in schizophrenia during late adolescence, that pruning away is going on too much. There's excessive pruning of neurons and synapses in the prefrontal cortex.
Virus, Toxoplasma y gatos
Okay. More weird stuff in terms of early environment. Totally weird stuff as if being born in winter raising your chances of schizophrenia isn't weird enough. There's a whole bunch of different viruses. If you were exposed to some virus as a fetus, there's an increased chance of schizophrenia. Retroviruses, in particular the ones that trigger jumping gene events, and we will see shortly why that may make some sense.
There's a truly bizarre, wonderful parasite called Toxoplasma gondii, which if it gets into you when you're a fetus, it causes a fairly significant increased risk of schizophrenia later in life. It's one of the stronger predictive factors, and it's taken people forever to accept that this is a parasite, a protozoan parasite that gets into you, and it gets into your gut most typically, and it spends the next year slowly migrating to your brain, or the next season, whatever, and it decides to reside in there and causes residual inflammation and things of that sort, and an increased risk of schizophrenia.
Where do people get Toxoplasma gondii from? And here is the killer. Here is the great piece of this story. The life cycle of Toxo. Toxo can only reproduce sexually in the gut of a cat: lions, kitty cats, felines, all of them. It can only reproduce sexually in the gut of a cat. People are figuring this out—why—but I can't remember why.
And then your toxocysts get excreted by the cat. And if you spend a lot of time hanging out around cat feces or cats or some such thing, there's an increased likelihood that you're going to inhale it or get it on your fingers and get it in your mouth. What's Toxo normally doing there?
It gets eaten by rodents in the cat feces, and Toxo gets into the brains of rodents and makes them less afraid of cats. I kid you not, my lab actually spent a decade looking at this: how does Toxo know how to unwire hardwired fixed action patterns of fear in rats?
And we maybe sort of, kind of figured it out. But in any case, it gets into the brain of the rat. The rat isn't afraid of cats anymore, and soon that rat is inside the cat's stomach where the reproductive cycle goes on again. So if instead of the cat-to-rat to cat-to-rat life cycle, "circle of life," if instead it's getting into you because you touched her or whatever, that's an increased chance of getting infected with Toxoplasma.
And if you have a fetus, the same thing. And thus, along with the literature on Toxo infections increasing the risk for cats, there's a connection statistically between having a cat and an increased vulnerability to schizophrenia. Not a gigantic effect. It's a small finding there, but it is consistent nonetheless. And if this explains "mad cat ladies," who knows?
But it does explain one piece of advice which is given to pregnant women, which is: stay away from your cat litter box because the feces have Toxo and you could get toxoplasmosis from it and potentially your fetus. Okay, so Toxo has something to do with it. Chronic inflammation in the brain increases the risk.
Growing up in an urban area increases the risk. Father's age: the older a father is, the greater risk of schizophrenia in the offspring. Sperm aging, epigenetic stuff. Who knows what's going on there? And my favorite: having a parent who worked for a long time in the dry-cleaning business increases the risk of schizophrenia.
I don't know, some chemical related to that. Who knows what? But all sorts of these markers early in life, all sorts of these risk factors, which collectively are pretty confusing. Nonetheless, within this overall picture, certain types of major stress during fetal life or perinatal—around the time of birth—increase the risk of schizophrenia thereafter, and major emotional stressors during adolescence as one of the more common triggers of a barely-holding-on kid to suddenly slide into florid psychosis.
Genética
So, this brings us to our next box. Further back, our next bucket. How about genetics? Genetics. Do genes have anything to do with schizophrenia? Yes, obviously. Just as twin studies tell you the importance of environment. Wow. 50% of individuals with the same genes as their schizophrenic sibling, identical sibling, don't get schizophrenia. 50% of them do.
The twin studies are striking evidence for a genetic component. And that is really solid amid all the complaints one might come up with about a heritability score, back from oh so many classes ago. We also heard the same evidence for genetics in the first classic adoption study back to behavior genetics. That was that study carried out in Scandinavian populations.
This Harvard psychiatrist and neuroscientist, Seymour Kety, led this landmark study looking at thousands and thousands of adopted individuals, looking at their adoptive parents versus their biological parents and looking at patterns of schizophrenia, and seeing if you have a biological parent who had schizophrenia and all you got from them were your genes, and then you were adopted right at birth.
Do you have an increased risk of schizophrenia? And we know two things from that. The first thing we know is we already know the result. Have neither a biological legacy of schizophrenia or an adoptive one, and it's one to two percent. The same rate as in the general population. No biological legacy of schizophrenia, but raised in a household with an adoptive parent who is schizophrenic, and it's three percent.
You know, roughly a doubling, tripling of the chances of it. Now, the critical one that floored people that suddenly made genetics a branch of psychiatry. Look at someone who was raised in a household, an adoptive one, with no legacy of schizophrenia, but a biological legacy, and somewhere in the ballpark of a nine-fold increase in the risk of the disease.
Wow. What you were getting biologically from your parent before you were then adopted away at birth carries a massive risk factor. And what we also saw was double whammy: biological legacy of schizophrenia, adoptive household legacy of schizophrenia, and, like, a 16% chance: a synergistic increase. So that's the first important thing, this classic finding.
And this compared to this, this compared to this, arguing for there being a genetic component to schizophrenia, because all you're getting from your biological parents there are your genes. Wait a second. And you are hopefully saying right at this moment, leaping out of your seat, "Didn't we spend, like, half of a week on the fact that you can't conclude that because a prenatal environment and all of that stuff and all of those confounds come in?" But when those are controlled for to the extent that they can be, there still is a whoppingly strong genetic signal that's being carried along in schizophrenia.
Del marcador genético al gen candidato
So what do we know about the genes? All the usual stuff at this point. Ancient, ancient molecular biology, like from the 1980s, coming up not where you would identify a gene. You would get what would be called a genetic marker: a stretch of DNA that has something to do with the disease, and there's genes within that stretch, and one of them something, maybe.
So people started doing those studies, and that got the first evidence for schizophrenia having a genetic component. And there was a big problem with that because whatever marker the first group found—which was front-page news: scientists identify genetic vulnerability stretch, all of that—the next group couldn't replicate it. They got a different marker, and the third group got a different marker, and a total mess.
Then the next stage, you bring molecular biology into it, which is looking at candidate genes. Looking for genes where you know they've got something to do with important stuff here, something relevant to dopamine, something relevant to any of those domains. And what you begin to see is hints of genetic abnormalities with that enzyme COMT that breaks down dopamine.
Evidence of abnormalities, of mutations, in what's called the D2 dopamine receptor. Other bits of that coming through: bits of evidence of mutations in the immune system, in particular, that major histocompatibility complex. Go back to the class on recognizing relatives and where your cells get an individual signature and where your pheromones do. That MHC, MHC genes, have a higher than chance level of having mutations implicated with schizophrenia.
What's that about? One possible piece of it is about 15 years ago, somebody in the department here, Carla Shatz, who's one of the like greatest neuroscientists on Earth, revolutionized thinking about how brain development works, and showing that when you are trimming away excess synapses during brain maturation, say, the frontal cortex, you're making use of the immune system to do that.
So, mutations in the immune system, maybe that had something to do with the abnormal synaptic pruning, all of that. And here's how desperate, here's how desperate the field became. There was an additional gene that was implicated called DISC1. DISC1: disrupted in schizophrenia 1. They have so little idea of what the hell the gene does that they can't even give it a name that's anything other than, "Well, the gene that's screwy in schizophrenia." Okay, that's not a great acronym.
How about "disrupted schizophrenia?" Of insight coming, but at the beginning, here's just this interesting unknown gene that pops up with schizophrenia. So let's give it a schizophrenia-flavored name while we have no idea what it's doing. More things that go on, more things genetically: macro genetic abnormalities in schizophrenia. It occasionally takes the form of deletions, not a point mutation, but a deletion of like a whole stretch of one chromosome's arm.
And one of the more frequent ones that's been identified is a stretch that contains the gene for COMT, that enzyme that breaks down dopamine. So evidence for that, the more frequent evidence though, is for gene duplication: more copies of genes than would normally be the case. Gene copies duplicated. And this has given rise to this whole subfield in certain schizophrenia genetics of what's called looking for copy number variants.
You're supposed to have two copies of this gene, and people with schizophrenia tend to have three to four. You're supposed to have only one copy, and people with schizophrenia have two. And you can by now have a sense of what some of the molecular evolutionary steps were going. So something on that macro level.
El genoma entero: cientos de genes
Nobody can say much yet about why particular genes are duplicated at a higher-than-expected rate in schizophrenia. What the consequences are of that? But macro-level abnormalities. Finally, of course, jumping in, jumping in with sort of the gold standard. Then you do the genome-wide surveys of the whole genome and looking for hot spots, and you know exactly what's going to be found, which is hundreds of genes implicated.
The last time I could force myself to read one of those papers, it was more than 700 genes. And you know exactly what I'm going to say next, which is: 700 genes. And collectively they explain a tiny percentage of the variance, telling you that either there are lots, lots more genes involved and you just need to get more sensitive genome-wide screening techniques, or, like, there's other stuff going on, like environment, or any of these things we've been going on about here.
Of those 700: next interesting hint in the brain of people with schizophrenia, they tend to be more methylated than average. They had been subject to more epigenetic silencing. That's kind of interesting. And disproportionately, disproportionately, these are genes whose proteins are only expressed in the brain. So, whoa: 700, and we have no idea what's going on.
But there's a footprint there that these are genes that are really brain-centric, and these are genes that have been really subject to epigenetic regulation during development. Interesting hints, that's where that field is at. Final bit about the genetics of schizophrenia. Okay. So you look at this, and we went through all these symptoms of schizophrenia, and that looks totally different from the symptoms of depression, which looks totally different from the symptoms of obsessive-compulsive disorder.
El solapamiento entre trastornos
All of that, and all of these have genetic contributors to it, and people go and do the genetic research, and these genes have been implicated in schizophrenia, and these in depression, and these in that psychiatric disorder. What you see instead is there's a tremendous amount of overlap: genes that have been implicated in a number of different psychiatric disorders, and not just, ooh, amid all of the schizophrenia-like disorders—schizophrenia, schizoaffective disorders, schizoid—all, or not just unipolar depression, atypical depression.
That, like, gene overlaps between the psychoses and the affective disorders and the characterological disorders, all of that, this has been a huge, huge challenge slash disappointment to the field because of how much it has complicated everything. We know this by now: different combinations, different orchestrations of genetic vulnerabilities, times environment, and in this type of environment that heads you in the direction of this disorder, this one, it heads you in that direction.
And this makes perfect sense just to show you how awful this overlap business has gotten. DISC1: disrupted in schizophrenia. We don't know what it does, but at least we know it is like something specific to schizophrenia. DISC1 mutations have now been implicated in depression and bipolar disorder and oppositional behavior, and who knows what.
It is not specifically "disrupted in schizophrenia." So the whole field is hugely challenged and leading us to, like, a conclusion that we know inside out by now, which is: there's genetic risk factors. There's genetic risk factors that overlap for different types of psychiatric disorders. There's hints of events starting in fetal life that are more likely to make the genetic vulnerability turn into an actual disease, or more likely to make the genetic vulnerability with this overlap turn into that disease instead of that one.
La evolución de la esquizofrenia
And we know that throughout, the large role of stress in triggering it. And some of the hot spots in the brain where things are functionally and structurally wrong in schizophrenia once again have stress written all over it. So that's kind of the state of that field at this point. So this moves us to our final box, the evolution of schizophrenia.
How do you know it has evolved that, yeah, there's a genetic component, the same deal. So we ought to ask the same question as with depression the other day. Do you see schizophrenia-like behavior in other species?
Nah. You see depressive behavior all over the place in other primates and very familiar settings, but you don't see anything that looks like the symptoms of schizophrenia in another animal. And, like, go look at what everyday life is like for another primate out there. And if you were thought-disordered and hallucinating and all that stuff, you are not going to last long on the savannah.
The best evidence is it's only us genetically, and none of the genetic markers implicated in schizophrenia have been shown in other primates. So we're alone with that one. So what are the downsides of schizophrenia?
Like, in terms of making sense of decreasing your Darwinian fitness, it's clear people with schizophrenia have lower reproductive success. They've got shorter lifespans. They've got that sort of thing. It is maladaptive. You lose. You leave fewer copies of your genes than average. You have a shorter life expectancy. People with schizophrenia very rarely get old.
De los hospitales a la calle
They have most likely been dumped out of some psychiatric hospital, which is what happened after the neuroleptics were invented in the '50s. Ninety percent of the hospital beds in psychiatric hospitals in the country emptied out over the next two years. Wow, what a great revolution!
And the plan was these people would be deinstitutionalized, and you would set up all these community mental health clinics, and none of them got funded, and way too many of those people wound up homeless on the streets. You see somebody on the street talking to themselves, and almost certainly they are a deinstitutionalized individual with schizophrenia, and they don't live for long.
¿Alguna ventaja?
Okay, so there's all these downsides. Are there any plus sides to schizophrenia? Okay, enough of that crap we had at the very beginning about "hidden blessings," all of that. Are there any pluses? There's this weird thing in the literature. People with schizophrenia get cancer at a much lower-than-expected rate. Who knows what that's about?
But all along, there's an additional evolutionary advantage to schizophrenia. And it is so cool and so interesting that I am not going to tell you about it until Monday.
No es esto: el problema semántico
Vamos a empezar. Hoy tenemos el tema que es, por así decirlo, el gemelo de la depresión: hoy hablamos de la esquizofrenia. Igual que en la clase sobre la depresión, empezamos con un problema semántico, y también empezamos con un problema adicional. El semántico: la gente usa a menudo la palabra esquizofrenia en un sentido cotidiano, o «vaya, hoy he tenido un día esquizoide».
Me he levantado y la batería del coche estaba muerta, y he llegado tarde al trabajo, pero luego he recibido una noticia buenísima en el trabajo, pero luego he discutido con un amigo a la hora de comer, pero luego ha pasado esta cosa tan buena. ¡Uf, qué día tan «esquizo»!». Esquizoide, esquizofrénico, como simples fluctuaciones locas del humor y de los acontecimientos, cosas de ese tipo.
Eso no es esquizofrenia. Un puñado de psiquiatras empezaron a impulsar, a finales de los sesenta y principios de los setenta, la escuela del «regalo escondido». Y eran personas con credenciales, pero desastrosas en lo que decían, y eso se puso más o menos de moda en los setenta. Me acuerdo de que cuando estaba en la universidad había una película que se llamaba King of Hearts, ambientada en la Segunda Guerra Mundial, y en ella un soldado se aleja de una batalla horrible, vaga por el bosque y encuentra allí un manicomio del que todo el personal ha huido por culpa de los combates.
Y el manicomio lo llevan los propios enfermos mentales que están dentro. Y, por supuesto, son mucho más humanos, más amables y más maravillosos que la gente de ahí fuera, en un mundo de locura. Estos son los que ven las cosas tal como son de verdad. Ten esquizofrenia, conoce a alguien que la tenga, sé familiar de alguien que la tenga, y lo que queda abundantemente claro, y dolorosamente claro, es que no hay ningún regalo escondido.
Es un desastre de enfermedad para todo el que la roza. Ahora, cuando empezamos a mirarla, lo que tenemos es más de una enfermedad. Hay toda clase de subtipos de esquizofrenia: la esquizofrenia catatónica, el trastorno esquizoafectivo, que es una buena pieza, donde tienes combinaciones de esquizofrenia y de depresión, toda clase de subtipos.
No es una enfermedad, son muchas
Sí, no es una sola enfermedad; es una colección entera de ellas. Y eso va a explicar mucho de por qué tal o cual intervención solo funciona en un subgrupo de individuos, o por qué tal o cual hallazgo de imagen cerebral solo aparece en un subgrupo de individuos. Es heterogénea. Bien. Así que empezamos con nuestra estrategia: ¿cómo se ve la conducta?
¿Cómo se ve la conducta en líneas generales? Los síntomas de la esquizofrenia se definen, se dividen en dos categorías: cosas que la gente con esquizofrenia hace y los demás no; cosas que los demás hacen y la gente con esquizofrenia no. Es alguien a quien conoces y con quien empiezas a hablar, y más o menos dice cosas con sentido. A los treinta segundos de hablar con esa persona tienes la sensación de que «aquí hay algo que no encaja». Pues bien, el saltar de un sitio a otro es parte de lo que define la enfermedad como un trastorno cognitivo: un trastorno del pensamiento desordenado, de tangentes, de saltar de un tema a otro, frase a frase, sin conexión aparente que no sea el sonido parecido de las palabras, cosas de ese tipo.
Alguien con esquizofrenia conoce a alguien y le dice: «Ah, ¿y usted a qué se dedica?». Y el otro contesta: «Bueno, en realidad soy boxeador profesional». Y la persona con esquizofrenia retrocede horrorizada y dice: «Ah, no. Soy alérgico a los perros. No puedo estar cerca de usted. Bóxer. Ah, ya veo.
Bóxer». Un tipo de profesión, un tipo de perro. Se queda uno atascado en las palabras, en el solapamiento, en palabras parecidas y tal, y le arrastran en una dirección completamente distinta, tangencial. La mayoría de nosotros, cuando contamos algo, vamos de A a B a C, etcétera. Y alguien con esquizofrenia va de A a M a F a X, saltando por todas partes.
Y una manera más amplia de describirlo es que hay problemas con el nivel de abstracción. La mayoría de nosotros somos bastante buenos oyendo a alguien contar una historia y captando si esto es un relato literal de una secuencia de acontecimientos,
si está un poco exagerado con sátira, si es una parábola, si es una fábula». Y tienes una idea intuitiva bastante buena de cuánto de literal debes tomarte lo que oyes. Y lo que se ve en las personas con esquizofrenia es dificultad para dar con el nivel de abstracción correcto, y de forma consistente en el nivel de ser demasiado concreto, de atascarse en el sonido de las palabras, cosas de ese tipo.
Así que conoces a alguien con esquizofrenia. Le dices: «Hola, ¿qué tal estás hoy? ¿En qué estás pensando?». Y te contesta: «En mi sombrero». «No, no, no. En qué piensas. No lo digo literalmente, en la cabeza». O le dices: «Hola, ¿puedo hacerte una foto?». Y te contesta: «No tengo ninguna foto para darte». No es capaz de hacer otra cosa que tomárselo en el nivel más concreto.
Delirios y alucinaciones auditivas
Lo que ves son delirios. Delirios: pensamientos, creencias que sencillamente no son verdad. Y, como los tres grandes de la lista, siempre es Jesús o Satanás o quien sea o haya sido el líder de su orgullosa nación. Y en distintas culturas se despliega un equivalente, lo bastante estructurado como para que existan unas alucinaciones más comunes que otras.
Por razones que nadie entiende del todo, el 90 % de las alucinaciones en la esquizofrenia son auditivas. Oyes voces. No estás viendo la cara de tu abuela sobre el cuerpo de una cabra flotando encima de tu cama ni nada parecido. Abrumadoramente auditivas. Y no hay una buena explicación de eso que no se limite a decir «ah, y resulta que la corteza auditiva se activa en ese momento». Ahora, todo este asunto de lo auditivo: estabas alucinando comunicación.
Estabas alucinando sonidos hablados. No estabas alucinando el sonido de un trueno lejano. Estabas oyendo comunicación. ¿Cuál es una buena manera de apreciarlo? Las personas con esquizofrenia que son sordas tienen alucinaciones en lengua de signos americana. Cuentan que hay manos sin cuerpo que les hacen signos. Cuentan que Dios les hace signos. Cosas de ese tipo.
Va del contenido, de la comunicación. Así que las alucinaciones están ahí. ¿Qué más? ¿Qué más pasa ahí dentro? Una de las cosas realmente sutiles es que hay una sensación de desapego del cuerpo. ¿Qué quiero decir con esto?
La ciencia de las cosquillas
Por fin en este curso tenemos que llegar al tema de la «ciencia de las cosquillas». Sé que lo has intentado. Si no lo has hecho, si ahora mismo estás en la intimidad de tu cuarto, intenta hacerte cosquillas. No puedes hacerte cosquillas. No puedes. Y en un momento dado los científicos se interesaron muchísimo por esto y decidieron estudiar por qué la gente no puede hacerse cosquillas a sí misma.
Y lo que concluyeron es que es porque es demasiado predecible. Ya sabes, ibas a hacer esto con el dedo en este momento y en este sitio. Y para ponerlo a prueba inventaron una máquina de cosquillas. Era una especie de cacharro con cables, con un dedo de mentira, que metía al azar un pequeño retardo.
Y resulta que si te sorprende un poco, «creía que iba a ser aquí y ha sido allí; creía que iba a ser en este instante y ha sido un poco antes, un poco después», la gente lo percibe como cosquillas. La razón por la que no nos hacen cosquillas nuestras propias cosquillas es que no hay sorpresa ninguna en el lugar ni en el momento.
Así que coges a alguien con esquizofrenia y resulta que sí puede hacerse cosquillas, y lo que eso te dice es que no tiene una idea muy clara de qué es exactamente lo que soy yo aquí y qué cuenta como que me tocan justo en el momento en que lo estoy anticipando. Hay un desapego del cuerpo. Hay dos cosas más que van en la lista, y las dos están muy cargadas.
La primera es un aplanamiento afectivo: las emociones se aplanan, falta expresividad en la cara, hay apatía ante lo que pasa, y una tendencia a malinterpretar por completo el estado afectivo de otra persona. Y hacen este tipo de pruebas en las que, por ejemplo, escuchas a alguien describir algo terrible, un acontecimiento horroroso, y el tono de voz es completamente inadecuado para la atrocidad que cuenta.
Dicen algo como «y entonces ahogaron a los cachorros». Y una persona normal diría: «Uf, ahí hay algo que chirría». Las personas con esquizofrenia no lo notan. No solo expresan poco en materia de emociones: son bastante malos leyéndolas en los demás. Además, hay retraimiento social.
Y esto conecta con algo interesante. Hace dos días tratamos la depresión. Y todo el mundo sabe que la depresión es una enfermedad de las emociones, del afecto. Pues no: también, como vimos, es una enfermedad de la cognición distorsionada. La esquizofrenia, todo el mundo sabe que es una enfermedad del pensamiento distorsionado. También es una enfermedad de anomalías emocionales.
Y lo que ves con el retraimiento es que las personas con esquizofrenia están solas y aisladas en cultura tras cultura. Y no están ahí sentadas, perdidas en sus alucinaciones, sin sentir nada. Se sienten solas. Todo el mundo tiene ese estereotipo del enfermo mental violento. Muchísimo más probable es que sea violencia dirigida contra uno mismo: mutilación, ideación suicida, etcétera.
Hay tasas altas de personas con esquizofrenia que se lesionan a propósito, de suicidio. Hay cierta probabilidad de que una persona con esquizofrenia intente suicidarse cuando está en un episodio psicótico. Pero cuando está en el valle entre episodios, la probabilidad es aún mayor. Es decir, si estuvieras en condiciones de ver objetivamente lo enloquecida que es el resto de tu vida durante uno de esos episodios, si ese es el momento más probable en que querrías elegir acabar con tu vida, ahí no hay ningún regalo escondido.
Ahora bien, la automutilación en la esquizofrenia puede tomar formas muy raras. Y cuando yo estaba, cuando yo estaba haciendo el doctorado en Nueva York, corría una historia por las distintas facultades de medicina y de posgrado y tal. Era en la facultad de medicina de Columbia, donde había un estudiante de cuarto curso con antecedentes de inestabilidad psiquiátrica.
Y, francamente, era casi un milagro que hubiera llegado tan lejos. Y tuvo un brote psicótico, y había pedido una excedencia en la facultad de medicina. Así que estaba en casa, y entre sus delirios estaba la creencia de que le estaban envenenando la mente. La testosterona estaba llevando su mente a pensamientos satánicos.
¿Y qué hizo? Se castró para deshacerse de toda esa testosterona. Y, como buen endocrino bien formado, sabía algo que todos ustedes ya saben: que la testosterona y los andrógenos también salen de la glándula suprarrenal. Y se intentó suprarrenalectomizar a sí mismo; ah, bueno, y se agenció un espejito que colocaba en ángulo para poder mirarse con una mano con el bisturí e intentar cortarse las suprarrenales.
Y en un momento dado se cortó un vaso sanguíneo y entró en urgencias, donde estaban trabajando sus antiguos compañeros de clase. Y no entró diciendo «ayúdenme, miren lo que me estoy haciendo, no sé por qué». Entró y dijo: «Eh, chicos, estoy intentando quitarme las suprarrenales y me vendría bien una mano.
Quién la padece: los datos
¿Me echan una mano? Es un poco delicado». Bien, esto nos da una idea de la demografía de la enfermedad. Entre el uno y el dos por ciento de la población, en todas las culturas de la Tierra, desarrolla esquizofrenia. No hay diferencia entre sexos. No hay diferencia en qué clase socioeconómica sucumbe a ella. Las personas con esquizofrenia rarísima vez son muy capaces de ser consejeros delegados de empresas ni cosas así.
Sea cual sea la clase socioeconómica en la que nazcas, hay una tendencia a caer en espiral porque no puedes trabajar o acabas sin techo o cosas de ese tipo. Eso es lo que acabas viendo. El dato demográfico más importante sobre la esquizofrenia, que vamos a mirar con todo lujo de detalles, es este: es una enfermedad que, de forma abrumadora, tiende a aparecer por primera vez al final de la adolescencia y al principio de la edad adulta.
Básicamente, si tenías 25 años y no padecías esquizofrenia, las probabilidades de que nunca la tengas son altísimas. Es un trastorno psiquiátrico de inicio tardoadolescente, de inicio en el adulto joven, y más vale que en este punto empieces a especular con alguna neurobiología verosímil. Bien, pues así es como se ve la esquizofrenia. Así es como se ve la conducta.
Una enfermedad que se define por pensar distinto
Y, si lo piensas, hay un problema enorme, enorme, a la hora de pensar qué constituye esta enfermedad. Porque si quisieras resumir todo esto en una sola frase: «esta es la enfermedad de la gente que piensa de manera distinta a todos los demás». Y uf, eso es una afirmación cargada de consecuencias. Y para darles una idea de ello y de los terrenos exóticos en los que esto se puede apreciar, déjenme contarles algo de mis años de trabajo de campo con mis babuinos en África Oriental.
Los maasái: una lección de psiquiatría transcultural
Yo vivía en un parque nacional, pero justo al otro lado del límite. La gente más cercana que vivía allí eran maasái. Maasái de tribu. Los maasái son pastores nómadas. Tienen clases guerreras. Tienen todo ese tipo de cosas. Practican clitoridectomías. Practican circuncisiones. Son polígamos. Les gusta que un chico adolescente, al convertirse por primera vez en guerrero, demuestre su valía saliendo a matar un león él solo, o que no vuelva.
Eso se hacía. Las mujeres llevan la placenta que expulsaron, la del hijo que dieron a luz, como marcador de fertilidad para su siguiente hijo. Es gente que vivía de sangre de vaca y de leche de vaca como el 90 % de su dieta. Es una manera muy distinta de vivir la vida. Déjenme contarles lo de la única persona con esquizofrenia, el único maasái con el que me topé en mi vida.
Y esto fue hace muchos años; estaba yo un día sentado en mi campamento y de pronto entraron corriendo tres mujeres de la aldea cercana. Habían corrido como un kilómetro y medio desde allí y estaban todas alteradas. Y los maasái no se alteran. Los maasái no se dejan llevar por el pánico. Los maasái son impasibles.
Estas mujeres estaban alteradas. Estaban todas agitadas. Decían: «¡Dios mío, tienes que venir a la aldea! ¡Esta mujer ha hecho algo terrible! ¡Dios mío!». Y tardé un rato en darme cuenta de para qué les servía yo: tenía un vehículo. Así que nos subimos al jeep y bajamos conduciendo hasta la aldea.
Y de camino me describen que hay una mujer en la aldea que acaba de hacer algo realmente, realmente malo. Y mientras me la describen, resulta que yo ya llevaba unos cuantos años por allí y solía pasar el rato en esa aldea, no sé, una tarde o así a la semana.
Y era alguien con quien nunca me había topado. Era alguien que vivía en una choza del fondo, a quien nunca veías. Así que me la describen, y ha hecho algo muy malo. Ha matado una cabra. Bien. Llegamos a la aldea y yo estoy pensando que bueno, allí va a estar esa mujer, y es interesante.
Podemos hablar con ella y ver si tiene asociaciones laxas, y preguntarle en maa, la lengua que hablan los maasái, preguntarle si oye voces. ¡Y esto va a ser fascinantísimo! Y me bajo del vehículo, y ahí está esta mujer enorme, desnuda, con una cabra muerta en la boca, que viene directa hacia mí, me derriba e intenta estrangularme.
Bien, ya saben, todos tenemos nuestra vida fantástica interior, pero ni una sola vez se me ocurrió que esto fuera algo ni remotamente atractivo. Estoy ahí. Me está estrangulando. Y pienso: «Así es como voy a morir. Y mis padres tendrán que contarles a todos que pasó esto». Por suerte, el resto de las mujeres la agarran y me la quitan de encima, y ella —con la cabra todavía en la boca— está cubierta de cabra y de intestinos y de excrementos de cabra y de sangre de cabra y de todo eso.
La meten en la parte de atrás de mi jeep y se apilan encima de ella y dicen: «¡Vamos, vamos! ¡Conduzcamos 80 kilómetros hasta el dispensario de salud del gobierno más cercano!». Que es, por cierto, la razón por la que habían venido a buscarme a mí y a mi vehículo. Así que vamos conduciendo hacia allí, y en su mayor parte no hay camino, y ha tardado un rato, un par de horas, y todo el tiempo ella está bramando en la parte de atrás, y la sujetan, y ella no para de intentar agarrarme desde detrás y tirar de mí hacia atrás, y no para de gritarme una palabra que yo no entendía, pero luego me dijeron que gritaba que yo era un demonio, lo cual, de una manera totalmente rara, resultaba casi molón y viril o algo así.
Pero, decía, y hay excrementos de cabra por todo el asiento de atrás y tripas de cabra, y hace calor ahí dentro, y está abarrotado, y esas cosas empiezan a oler, y esto no tiene nada de divertido. Por fin llegamos al dispensario de salud del gobierno, que es una choza de madera donde hay una enfermera del gobierno, alguien que en aquel momento había recibido unas dos semanas de formación, en algún momento, de manera que vas a ella con cualquier dolencia y te da medicación contra la malaria.
Eso es lo que hace este dispensario. Así que nos bajamos y la sacamos, y: «¿Y ahora qué hacemos?». Y la metieron en la choza. Todas las mujeres maasái la empujaron ahí dentro, cogieron madera y la clavaron. Clavaron la puerta con ella dentro.
Y yo dije: «Uf. Bueno, ¿y ahora qué hacemos? ¿La enfermera habla con ella e intenta averiguar qué pasa? ¿Volvemos a buscar a sus parientes para que vengan aquí a hacerlo?
¿Qué, qué deberíamos hacer ahora? ¿Deberíamos intentar hablar con ella?». Y dicen: «¡Ni hablar, larguémonos de aquí!». Y así recibimos la primera lección sobre este aspecto de la enfermedad mental en una cultura muy distinta. No están más cómodos ni más dispuestos a aceptar al enfermo mental de lo que lo estamos nosotros.
Cuando la enfermedad mental es florida, les da repelús, y es una cultura tan distinta de la nuestra como la que más en toda la Tierra. Sí, larguémonos de aquí. Así que me convencieron de ello, nos metimos en el jeep y empezamos las dos horas de vuelta, y ya saben, bajamos las ventanillas, y el asunto de la cabra empieza a airearse y a calmarse.
Y de pronto me doy cuenta: qué oportunidad tan maravillosa, maravillosa, para hacer un poco de psiquiatría transcultural. Así que me giro hacia mi amiga, la mujer a la que conozco mejor, y le digo: «Uf, ¿y tú qué crees que le pasaba a esa mujer?». Y me mira como si fuera idiota. Dice que está enferma mental.
No dijo «está enferma mental». Lo que dijo, literalmente, fue que «tiene una enfermedad en la cabeza». Dije: «Ah, qué interesante. Tiene una enfermedad en la cabeza. ¿Y cómo lo sabes?
¿Cómo podrías saber que la tiene?». Y otra vez me mira como si fuera idiota y dice: «Mató una cabra». Y yo digo: «Ah, vamos. Ustedes matan cabras todo el tiempo». Y se exasperó conmigo. «Las mujeres no matan cabras. Los viejos matan cabras». Los viejos matan cabras y tienen la creencia ritual de que da muy mala suerte que haya mujeres presentes cuando matas una cabra.
¿Y para qué es eso? Para que tú y tus colegas podáis hacer un asado de cabra y coméroslo todo vosotros y no compartirlo con ellas. Y estabas sentado en el campamento y veías, por ejemplo por la tarde, entre los arbustos, a un montón de esos viejos pasando de puntillas con una cabra, y todos riéndose por lo bajo, y «vale, se van a hacer un asado de cabra solo para hombres», algo así.
Sí, las mujeres no matan cabras. Las mujeres no matan cabras con las manos desnudas y luego corren desnudas por ahí con la cabra en la boca. Bien. Entonces digo: «Bueno, bueno, ¿y qué más?
¿Qué más te hace saber que tiene una enfermedad en la cabeza?». Y dice: «Oye voces». Y dije: «Ah, vamos, ustedes los maasái oyen voces todo el tiempo. ¿Cuál es el problema?». Y es verdad que las oyen. Los maasái, en distintos momentos, tienen que hacer un traslado de ganado; caminan con su ganado 160 kilómetros para venderlo en alguna reunión.
Y la tarde anterior, todo el mundo, todo el mundo entra en una especie de estado de danza y trance, porque van a caminar sin parar día y noche esos 160 kilómetros. Es más seguro frente a los depredadores, y todos entran en ese estado, y todos los maasái con los que he hablado de esto dicen: «Sí, en ese momento más o menos oyes voces». Así que le digo: «Ah, vamos.
«Oye voces, pero a destiempo»
Ustedes oyen voces». Y me miró totalmente exasperada. Y en una sola frase resumió todo lo que hay que saber sobre psiquiatría transcultural. Dijo: «Sí, pero ella oye voces a destiempo». Y de pronto tenemos el reto de una enfermedad cuya definición es: piensas de manera distinta a todos los demás.
Piensas de manera distinta a como deberías. Y eso es un campo minado, porque a veces pensar distinto representa una enfermedad mental. A veces pensar distinto representa una gran creatividad y a alguien que va a transformar el mundo. A veces alguien que piensa distinto es un disidente político, y dictadura tras dictadura en Occidente tiene un historial de encerrar disidentes en hospitales psiquiátricos, acusándolos de estar enfermos mentales si no les entusiasma que el «querido líder» sea líder vitalicio, todo eso.
¿Cómo diagnosticas una enfermedad cuya regla es que la persona piensa distinto de como debería pensar, de como piensan todos los demás? Y aquí tenemos una primera pista con esta historia, que es: más vale que entiendas qué cuenta como pensamiento normal. Pensamiento normal en esa cultura, porque puede ser muy distinto del tuyo.
Y esta es una versión muy exótica, pero muchos de ustedes van a acabar en la facultad de medicina y en algún momento pasarán por psiquiatría. Van a estar en una sala de urgencias y va a entrar alguien en plena crisis psicótica florida, y viene de una cultura muy distinta de la norma o de lo que ustedes conocen, y más les vale averiguar qué cuenta como normal para esa persona.
Porque si todo el mundo oye voces en ocasiones, es posible oír voces, pero a destiempo. Y eso es lo que es diagnóstico. Bien. Pues esto nos lleva ahora al cerebro. ¿Qué está pasando en el cerebro de alguien con esquizofrenia un segundo antes de tener la asociación laxa, cualquiera de esas cosas?
Dentro del cerebro: la dopamina
Y volvemos otra vez a nuestra sinapsis. Y la sinapsis de hoy va toda de dopamina. Y 50 años después, la mejor evidencia es que la esquizofrenia implica un exceso de dopamina. ¿En qué parte del cerebro?
La prueba: bloquear los receptores de dopamina
No lo sé. Llegaremos a eso. Pero implica un exceso de dopamina. ¿Cuál es la evidencia? Algo que transformó por completo la historia de la medicina y de la psiquiatría: el desarrollo de fármacos que bloquean los receptores de dopamina. Fármacos que acabaron llamándose neurolépticos, antipsicóticos, Haldol, Thorazine, cualquiera de ellos. Y cuando se los das a alguien con esquizofrenia, cuando le bloqueas los receptores de dopamina, de pronto está menos psicótico.
De pronto tienen síntomas menos graves cuando les bloqueas los receptores de dopamina. Y la gente llegó a este hallazgo sobre todo por casualidad. Cada vez que ves alguno de esos dramas médicos de televisión y hay alguien teniendo un brote psicótico en urgencias, y todos intentan reducirlo forcejeando, y el estudiante de primero de medicina es el que coge una jeringuilla, se la clava en el trasero y le inyecta, y dos minutos después se ha calmado.
Le han inyectado un bloqueador de los receptores de dopamina. Así que tenemos la misma lógica del otro día. Si bloqueas la señalización de dopamina y los individuos de pronto empiezan a encontrarse mejor, ¿cuál es tu hipótesis? Que la esquizofrenia va de un exceso de dopamina. Y cada vez más evidencia de eso en toda clase de otros terrenos. Miras en la sangre, miras en la orina, miras en el líquido cefalorraquídeo de personas con esquizofrenia, y encuentras indicios de una señalización de dopamina excesiva.
Miras el cerebro post mortem de alguien con esquizofrenia y ves indicios de niveles anómalos de dopamina en algunas partes del cerebro. Más cosas, más evidencia de ello. A veces puedes tener un problema con la esquizofrenia en el que tienes una enzima. Ya nos sabemos la historia. La dopamina hace lo suyo, sale flotando y esta enzima la degrada y la desactiva.
Y si esto no funciona, la dopamina se acumula ahí. Llega cada vez más y más, y aparecen los síntomas de la esquizofrenia. Como veremos, las mutaciones en este gen, la catecol-O-metiltransferasa, son una de las implicadas en esta enfermedad. También se ve que la hipótesis de la dopamina está implicada de una manera muy distinta.
Bien, espero que a estas alturas intuyan, que ya sepan, que un mismo neurotransmisor tiene funciones muy distintas en distintas partes del cerebro. Igual que una letra puede aparecer en toda clase de palabras muy diferentes, hay múltiples usos en múltiples ubicaciones. Así que ahora consideremos la enfermedad neurológica de Parkinson.
La cara opuesta: el Parkinson
El Parkinson: una de esas enfermedades que no quieres tener si te queda elección. El Parkinson implica demasiado poca dopamina. Demasiado poca dopamina en una zona muy alejada del sistema límbico. Dopamina que tiene que ver con el control motor fino. De modo que si tienes Parkinson y estás perdiendo dopamina en esta parte del cerebro, una parte llamada sustancia negra.
Y estás perdiendo dopamina ahí porque las neuronas dopaminérgicas están muriendo. Lo que empiezas a tener es un temblor parkinsoniano. Y con un Parkinson declarado tienes contorsiones, tienes problemas para iniciar movimientos, todo eso. La gente fue descifrando esto allá en los sesenta, y habían localizado la parte del cerebro y se dieron cuenta de que ahí mueren neuronas, y son neuronas que liberan dopamina.
Así surgió el primer tratamiento para la enfermedad de Parkinson: vamos a darles dopamina para reponer la que falta. Resulta que no se puede dar dopamina. Hay que dar una versión anterior de la síntesis, algo que se llama L-dopa. Pero vamos a darles dopamina para arreglar sus temblores parkinsonianos. Bueno, mientras tanto, al otro lado de la ciudad, los que piensan que la esquizofrenia implica un exceso de dopamina están usando un fármaco para bloquear los receptores de dopamina.
Pues aquí está lo crítico. Tomas ese fármaco antipsicótico o tomas ese fármaco que repone la dopamina, y nadie te está taladrando un agujero en el cerebro para rociarlo en un punto concreto. Te lo tragas. Te lo inyectan, y llega a todo el cerebro y bloquea receptores de dopamina por todo el cerebro, incluidas todas las zonas que no tienen nada que ver con la esquizofrenia, o sube la dopamina en todas las zonas del cerebro, la mayoría de las cuales no tienen nada que ver con el Parkinson.
Y lo que acabas consiguiendo es que, si tu problema de partida son, digamos, niveles de dopamina demasiado elevados en una parte del cerebro, y bloqueas el sistema dopaminérgico —y todo lo demás aquí está normal—, bloqueas el sistema dopaminérgico y, en consecuencia, venga, hagámoslo justo aquí: en consecuencia, devuelves aquello a la normalidad, pero también provocas una depleción de estos otros y lo das la vuelta en la otra dirección, hacia el Parkinson.
Discinesia tardía: la predicción se cumple
¿Eh? Así que esquizofrenia, demasiada dopamina, y le metes al cerebro entero un fármaco que bloquea la señalización de dopamina. Apuesto a que si le das a alguien con esquizofrenia demasiados bloqueadores de los receptores de dopamina, empezará a parecerse a alguien con enfermedad de Parkinson. Y es exactamente el caso. Se llama discinesia tardía. Vas a un hospital psiquiátrico estatal y hay alguien sentado allí al fondo, temblando así sin parar.
Para entonces llevan décadas tomando estos fármacos neurolépticos, estos bloqueadores de los receptores de dopamina. Ah, porque mientras bajas la dopamina a niveles normales en la parte esquizofrénica del cerebro, la estás llevando por debajo de lo normal en otras zonas, incluida la parkinsoniana. Y ahora haces la predicción contraria. Uy, le das a esta persona dopamina de reemplazo para compensar la escasez de dopamina.
Y si le das una dosis demasiado alta, debería empezar a parecerse a alguien con esquizofrenia. Y eso es exactamente uno de los efectos secundarios de medicar en exceso a alguien: le sale una psicosis. Así que esto en sí mismo es un control interno maravilloso que dice que hay demasiada dopamina en la esquizofrenia. Pues muy bien. ¿Cuáles son las consecuencias de eso?
¿Es alguien que tiene demasiada anticipación? ¿Es alguien que tiene demasiado placer? ¿Cómo encaja eso con todo lo que sabemos que hace algo en la corteza frontal? Ya saben que las proyecciones dopaminérgicas mesolímbicas y mesocorticales hacen algo ahí arriba relacionado con, por ejemplo, el pensamiento lógico, todo eso. Quizá dentro de un rato veamos algo mucho más interesante que puede estar implicado en la dopamina de ahí.
Bien. Pues dopamina: pregúntale a cualquiera obsesionado con la esquizofrenia qué neurotransmisor le viene a la cabeza, y el primero es la dopamina. La serotonina también está implicada, o al menos la gente solía pensar que lo estaba, por una razón muy sencilla. Aquí está la estructura química de la serotonina. No lo copien. Fíjense solo en la forma general del perfil, y todo eso.
Y esta es otra molécula. Esto es LSD, o quizá psilocibina o mescalina. Este es uno de los grandes alucinógenos. Todos los grandes alucinógenos encajan en los receptores de serotonina, porque se parecen muchísimo a la serotonina y engañan al receptor haciéndole creer que le ha comunicado algo la neurona de aguas arriba, cuando en realidad es solo este fármaco que te has tomado.
Ah, metes fármacos que estimulan, que estimulan al azar, las vías de la serotonina, y tienes alucinaciones. Quizá las alucinaciones van de eso. Quizá tenemos en la esquizofrenia un problema de demasiada serotonina en escena, y la gente ha estado buscando evidencia de eso, o han estado buscando algún alucinógeno endógeno fabricado en el cerebro de las personas con esquizofrenia que actúe como el LSD o algo así.
Picos, no niveles: la saliencia
Y la gente se entusiasmó muchísimo con esto en el pasado, y en su mayor parte no ha dado resultado. Y en su lugar obtenemos una idea mucho más interesante sobre de qué van las alucinaciones en la esquizofrenia, que nos devuelve a la dopamina. Dopamina, esquizofrenia: ¿una enfermedad de, digamos, demasiada anticipación?
Eso suena raro, sin más. Todo eso, y esa confusión refleja el hecho de que das por supuesto que si hay un exceso de dopamina en la esquizofrenia es porque sus niveles son demasiado altos. Resulta que, cuando las técnicas se vuelven lo bastante sofisticadas para mirarlo, el exceso de dopamina de la esquizofrenia no es así.
Lo que hay son picos frecuentes, una mayor frecuencia de esos picos. ¿Y qué pasa durante esos picos, y esto nos introduce ahora el sentido más amplio de lo que hace la dopamina? Recompensa, pero también anticipación y motivación dirigida a metas, todo eso. De lo que va en última instancia la dopamina es de señalar saliencia. Señala: «esta cosa es significativa». «Esta recompensa potencial me ha llamado la atención». «Este castigo potencial me ha llamado la atención», que es por lo que algunas partes de la dopamina codifican eso.
Es una señal de saliencia. «Esto es importante. Préstarle atención». Así que tienes a alguien con esquizofrenia en quien, en vez de la liberación tónica normal, tienes estos picos desquiciados, y eso es tan significativo que ese simple cruce de miradas se convierte en que crees delusionalmente que esa persona es un espía que te vigila, y esa voz interior con la que estabas pensando en ese momento tiene que ser una voz real, y te crees algún delirio que te inventas para intentar explicar qué está pasando.
Glutamato y acetilcolina
Hay evidencia de que el glutamato también está implicado. ¿Cuál es la evidencia? Hay una clase de fármacos con los que se puede abusar y tener alucinaciones, y que implican sistemas de receptores de glutamato. Son el Angel Dust, la PCP y la cicladina. Sí, quizá. Por cierto, yo dormí a mis babuinos con dardos de PCP, lo cual fue muy interesante a la hora de pasar por la aduana para llevarlo hasta allí.
Pero con el Angel Dust, con la PCP, la gente alucina. Quizá haya algo con el glutamato y la esquizofrenia. Qué va: cuando lo miras de cerca, las alucinaciones son muy, muy distintas de eso. Un último detalle de la neuroquímica, y es que puede haber algo que va mal en relación con este neurotransmisor llamado acetilcolina. Y creo que no hemos ni pensado en la acetilcolina una sola vez en esta clase, o quizá una vez de pasada.
Pero la acetilcolina es este neurotransmisor, y funciona a través de dos tipos de receptores. Uno se llama receptor muscarínico y el otro se llama receptor nicotínico. Y hay alguna evidencia de que en la esquizofrenia hay algo mal con el receptor nicotínico. De modo que necesita un empujón especialmente grande para activarse. ¿Eh?
¿Y eso por qué? ¿De dónde viene el nombre? Este es el receptor de la nicotina. Lo activa la nicotina, que en esa situación puede funcionar como la acetilcolina. Y explica una característica clínica rara de la esquizofrenia, que es que alrededor del 90 % de las personas que la tienen son fumadores empedernidos y frenéticos. Y esto puede tener que ver con que estabas lidiando con una escasez de estimulación de estos receptores nicotínicos.
Qué se enciende durante una alucinación
Bien. Pues eso nos da una idea de la neuroquímica. ¿Qué pasa metabólicamente en el cerebro? ¿Qué partes del cerebro se activan cuando, digamos, alguien con esquizofrenia está teniendo una alucinación? Esto es realmente difícil de estudiar, porque metes a esa persona en un escáner cerebral y cruzas los dedos para que resulte que tiene una alucinación justo en ese momento.
¿Y quién sabe cuándo ocurre eso? Y nunca te vas a graduar, porque no consigues suficientes sujetos de estudio que casualmente tengan una alucinación. Bueno, están dentro del escáner cerebral, e inducirla con algún otro fármaco no te dice nada sobre la esquizofrenia. Aun así, algunos de esos estudios se han hecho, y lo que ves es que se activan toda clase de zonas del cerebro, y nada que tenga mucho sentido para mí, ni, leyendo a gente que trabaja de verdad en este campo, sus intentos de interpretarlo tienen mucho sentido para ellos.
Lo único interesante es que de forma consistente ves activación de la corteza auditiva —alucinaciones auditivas—, y eso tiende a corresponderse con ello. Así que la pregunta es: si ves que estas cinco zonas del cerebro se activan durante la alucinación, ¿son estas cinco zonas las que causan la alucinación?
Estructura del cerebro: los ventrículos
¿Empieza la alucinación en esta zona y eso arrastra a las otras a la actividad a causa de la alucinación? ¿Es que todas se activan, empiece la que empiece primero, y eso es sinónimo de la alucinación? Aquí hay material interpretativo muy, muy difícil. Estructura del cerebro. ¿Hay diferencias estructurales en el cerebro de las personas con esquizofrenia frente a todos los demás?
Y la respuesta es sí. Una vez que asumes que estos estudios son increíblemente difíciles de hacer: tienes que conseguir el cerebro de la persona. Y hay toda clase de equipos de autopsia rápida vinculados a la investigación en estas áreas. También en la investigación del Alzheimer, intentando sacar el cerebro deprisa.
Y la gente empezó a ver que había algunas anomalías estructurales raras en los cerebros post mortem de personas con esquizofrenia. Y de inmediato eso planteó un problema: que quizá hubiera una anomalía de presión post mortem en el proceso. ¿De qué, de qué estoy hablando?
Quizá alguien aplastó el cerebro sin querer al sacarlo del cráneo, y ya veremos una razón por la que la gente pensaba que el cerebro quizá se estaba aplastando. Bien. Así que hay que tener mucho cuidado con cómo se saca el cerebro. Pero todo eso se revolucionó cuando llegó la imagen cerebral. Podías mirar la estructura del cerebro de las personas mientras seguían vivas.
Y la gente empezó a ver diferencias estructurales en el cerebro de las personas con esquizofrenia frente a todos los demás. Y esto plantea ahora un problema interpretativo enorme. Tienes a alguien de 40 años, le haces la imagen y lo ves con su esquizofrenia. Hay algo distinto en la estructura de su cerebro respecto a lo que esperarías.
Así que ahora tienes una pregunta crítica: ¿es por la esquizofrenia, o se debe al tratamiento de la enfermedad? Y se sabe, obviamente, que si tomas bloqueadores de los receptores de dopamina a dosis altas durante años y años, si empiezas a matar neuronas en la parte parkinsoniana del cerebro y aparecen síntomas ahí, ya sabes, el propio tratamiento está cambiando el cerebro.
Y así llegas a eso con lo que sueñan los investigadores de la esquizofrenia, por lo que rezan, por lo que se apuñalan unos a otros para conseguir acceso a esos sujetos. Primero, alguien que está teniendo su primer episodio psicótico —tardoadolescente o adulto joven, adolescente—: es alguien que tiene todos los síntomas de la esquizofrenia, pero todavía no ha sido medicado. Eso es como los gemelos idénticos separados al nacer para los genetistas de la conducta: individuos esquizofrénicos, pero esquizofrénicos sin medicar.
Y eso es lo mejor, porque vas y les haces imagen cerebral, y puedes averiguar algo sobre la enfermedad sin la variable de confusión de años o décadas de algunos de estos fármacos neuroactivos realmente potentes. Una vez resuelto eso, tienes una variable de confusión adicional, que es que las personas con esquizofrenia, cuando intentan cuidar de sí mismas, como suelen haber sido arrojadas por la sociedad a algún sitio, para entonces suelen estar sin techo.
Llegaremos a eso. Normalmente tienen una nutrición terrible. Y a medida que te haces mayor, toda una vida de mala nutrición: hay muchas cosas degenerativas en el cerebro. Y hay un tipo de demencia relacionada con lo que se llama demencia de Korsakoff, cosas de ese tipo. Así que ahora estás mirando a un individuo con esquizofrenia que envejece, y estás mirando la estructura de su cerebro, y ¿se debe a la enfermedad?
¿Se debe a los fármacos de todas esas décadas? ¿O se debe a las consecuencias de una nutrición terrible durante todo ese tiempo? Más dificultades para hacer esto. A medida que las personas avanzan en sus años con la enfermedad, lo que ves es que los síntomas positivos tienden a aplanarse. Tienden a estar cada vez menos presentes.
Sigues oyendo las voces, pero no te resultan apremiantes, o quizá paran del todo. A medida que pasan los años lo domina el afecto negativo, la planitud, el retraimiento, todo eso. Los síntomas positivos floridos tienden a embotarse con los años en la esquizofrenia. Bien, acabamos de deducir que tenemos que controlar los fármacos, que tenemos que controlar el no aplastar el cerebro, que tenemos que controlar la nutrición.
Haz los estudios que controlan todo eso, y ¿ves alguna diferencia estructural en el cerebro de las personas con esquizofrenia? Y la respuesta es sí. Y esto empezó a apreciarse en los ochenta con los primeros trabajos de imagen cerebral, donde la gente notó algo realmente interesante en el cerebro de las personas con esquizofrenia, que es que hay unas cosas llamadas ventrículos.
Ventrículos. No he mencionado esa palabra en el curso. Si no la han oído nunca, no se preocupen. Los ventrículos son unas cavernas pequeñas dentro del cerebro, llenas de líquido cefalorraquídeo. Hay cuatro. Tienen una posición muy, ejem, consistente. Son estas pequeñas cavidades llenas de líquido dentro del cerebro. ¿Y para qué sirven?
Ahí es donde se fabrica el líquido cefalorraquídeo. Y resulta que algunas neuronas se comunican con otras volcando mensajeros al líquido cefalorraquídeo y a los ventrículos, donde tienen efecto en el otro lado. Eso es todo un mundo de cosas interesantes. Pero lo que la gente notó fue que los cerebros de las personas con esquizofrenia tenían los ventrículos agrandados.
Eran gigantescos. Y esto estaba absolutamente claro a finales de los ochenta y principios de los noventa. Y ahora la gente tenía que ir a mirar: «¿Qué demonios hacen los ventrículos? ¿Cuáles pueden ser las consecuencias de un ventrículo agrandado?». Y la gente tardó un rato en darse cuenta de que eso no era lo interesante que estaba pasando.
Los ventrículos se hicieron más grandes porque la corteza se estaba adelgazando y, por tanto, los ventrículos se expandieron. Y fue entonces cuando la gente empezó a preocuparse: «¿Estoy viendo que la corteza se adelgaza aquí porque se adelgaza, o porque aplasté el cerebro y aplané la corteza al sacarlo?». Ahí es donde cobró verdadera relevancia. Ah, el agrandamiento ventricular como primera observación, el agrandamiento ventricular secundario al adelgazamiento de la corteza en toda la corteza, sobre todo en las regiones más asociativas y abstractas, incluyendo, por supuesto, la corteza frontal.
Atrofia de la corteza y del hipocampo
¿Y de qué iba eso? Estabas viendo que ahí las neuronas se encogen. Hay pérdida de algunas neuronas. Hay pérdida de células gliales. Así que hay atrofia de la corteza. Además, hay atrofia del hipocampo. Y la gente le prestó mucha atención sobre todo porque eran cosas, digamos, tan chulas e interesantes.
Bien, el hipocampo tiene distintos campos celulares. Es una estructura preciosa. Te enamorarías de ella. Y hay, por ejemplo, una capa de neuronas aquí, en una parte del hipocampo, que manda proyecciones a la siguiente capa, que a su vez las manda a la siguiente y a la siguiente, todo eso. Y lo que la gente empezó a ver en estudios post mortem de cerebros de personas con esquizofrenia fue que había pérdida de algunas de estas neuronas del hipocampo en un campo celular concreto.
Y, lo más raro de todo, a veces mandaban sus axones en direcciones totalmente disparatadas. Había una orientación citoarquitectónica alterada de las prolongaciones. No sé, si mis neuronas del hipocampo fueran en la dirección equivocada, supondría que eso tiene algunas consecuencias. Así que puede que eso explique algunos de los problemas cognitivos de la enfermedad.
Pero lo que de verdad le interesa más a la gente son los cambios en la corteza, la atrofia de la corteza. Así que miramos nuestra parte favorita de la corteza, la corteza prefrontal. ¿Y qué está pasando ahí? Hay atrofia de neuronas. Hay pérdida de neuronas. Hay pérdida de prolongaciones neuronales. Los patrones de circuitos se vuelven más simplificados. Y otra vez, eso es mirando a individuos sin medicar, personas con esquizofrenia.
Esto no es por los fármacos. Esto es la propia enfermedad. Lo que también ves es que dentro de la corteza frontal —sí, acuérdense de esto— aquí tenemos esas neuronas que liberan GABA como inhibidor y que normalmente atenuarían la señalización de esta neurona a esta otra. Y hay una pérdida preferente de las neuronas que liberan GABA, lo que significa que las proyecciones dopaminérgicas que entran en la corteza liberan más dopamina de la habitual.
La otra cosa que ves a nivel celular en la corteza frontal es que estás perdiendo algunas de las proyecciones de larga distancia. Ajá, ya hemos oído hablar de esto antes, con la aparición de toda esa función frontal fragmentada y aislada. Bien, pues esto nos lleva ahora a dónde entra en todo esto la experiencia temprana.
¿Dónde entra la experiencia temprana?
Esto, saber solo de dopamina o saber que tu hipocampo mira hacia atrás, no va a decirte mucho sobre la enfermedad. ¿Dónde entra aquí, y a lo grande, la experiencia temprana? Para empezar, ¿cómo sabes que la experiencia temprana es siquiera relevante?
Porque miras a los gemelos idénticos. Recuerden, de los estudios de adopción, ejem, de los estudios de gemelos: si tú tienes esquizofrenia y tienes un gemelo idéntico, este tiene un 50 % de probabilidades de tenerla. Y también hay entre un uno y un dos por ciento en la población general. Uf. Es decir, una incidencia 20 veces mayor; un 50 % de probabilidades es un voto muy grande a favor de los genes, y un 50 % de probabilidades de no tenerla teniendo los mismos genes.
Pero, aun así, esta alta concordancia entre gemelos empieza a decirte algo sobre el entorno temprano. El entorno temprano: el hecho de que puedas tener los mismos genes pero distintas probabilidades de desarrollar esquizofrenia. Un hallazgo interesante es que cuando tienes dos gemelos discordantes, gemelos idénticos, uno la tiene y el otro no, el que tiene esquizofrenia tiende de media a tener un cerebro más pequeño.
Bien, así que los estudios de gemelos te dicen que sí, que el entorno tiene algo que ver. ¿Qué tipo de entorno? Empezando por la vida fetal, cantidades enormes de estrés fetal aumentaron la incidencia de esquizofrenia. ¿Dónde se identificó esto por primera vez?
El hambre del invierno holandés
Volvemos a la genética de la conducta: el entorno fetal, ese fenómeno del Hambre del Invierno holandés. La gente que pasó ese invierno, cuando los nazis estaban matando de hambre a la población de Holanda —la gente que pasó ese invierno siendo el feto del tercer trimestre—, vimos que eso causa cambios epigenéticos en su metabolismo. Todo eso. ¿No es una pasada? También causa un aumento significativo del riesgo de esquizofrenia en esa población.
También causa un aumento significativo del riesgo de esquizofrenia en esa población. Lo mismo se observó en personas que fueron fetos a finales de los cincuenta, cuando hubo una hambruna masiva en China, y aquellos individuos cargaban un mayor riesgo de esquizofrenia. Así que eso forma parte del asunto. Otras pistas: complicaciones en el parto, traumatismos de nacimiento, tener que sacar al niño con fórceps, hipoxia breve durante el parto.
Las complicaciones en el parto aumentan el riesgo de esquizofrenia. Los nacimientos en invierno, nacer en los meses del año en que tradicionalmente los humanos lo tenían más difícil para sobrevivir. Es cuando más frío hace. Algo del ecosistema difícil tiene que ver con eso. Más evidencia de que el entorno prenatal está ahí. Volvemos a nuestros gemelos idénticos, ya sea con una placenta, monocoriónicos, o con dos placentas.
Los gemelos monocoriónicos tienen más probabilidades de compartir la esquizofrenia que los dicoriónicos. Factores circulatorios fetales que vienen de la madre, todo eso. ¿Y qué más, temprano en la vida, entrando ya en la infancia? ¿Qué del entorno puede predisponer a la esquizofrenia?
La madre esquizofrenógena
¿Qué puede causar la esquizofrenia? Y aquí llegamos a esta historia espantosa de la psiquiatría, construida sobre el hecho de que hasta alrededor de los años ochenta, tienes a un adolescente que empieza a mostrar los primeros signos de esquizofrenia, lo llevas a un psiquiatra bien formado y te dice: «Sí, sí, es esquizofrenia». Y tú, con el corazón roto, dices: «¿Qué causa esta enfermedad?». Y hasta los ochenta, más o menos, la respuesta más frecuente que te daría el psiquiatra sería: «Tú.
Tú la causaste con tu estilo patológico de ejercer de madre». Y se llamó «maternidad esquizofrenógena». Y una de las lecturas es una breve historia de la maternidad esquizofrenógena, y de la locura increíblemente tóxica y del pensamiento que la sustentaba, y del número de vidas de mujeres que quedaron sencillamente destruidas por que les dijeran: «Tú causaste la esquizofrenia de tu hijo porque inconscientemente lo odias. Inconscientemente desearías que no hubiera nacido».
Y hay cero evidencia de que el estilo de ejercer de madre cause esquizofrenia. Ese es otro factor de riesgo ambiental para las personas con una vulnerabilidad genética a la esquizofrenia: mucha exposición al cannabis en la adolescencia, aquí está. Sueno como sus padres, y les estoy diciendo que esto es realmente, realmente sólido. Y quizá, para que no me cuelguen la etiqueta de hipócrita que en un momento de tentación querrían lanzarle a sus padres, les digo que yo nunca he tomado una droga ilegal en mi vida.
El estrés que enciende la mecha
De hecho, nunca he probado ni un sorbo de alcohol en mi vida. Bien. ¿Qué más? ¿Qué más del desarrollo? Pues ahora miramos todo el hecho de que hay este inicio en la adolescencia, tardoadolescente en la mayoría de los casos, y qué está ocurriendo justo antes de eso. Y típicamente hay un papel del estrés. Estrés: cuando la gente va hacia atrás retrospectivamente, había un estresor importante en algún momento de la adolescencia.
Es un chaval del que sí, desde el principio las cosas eran raras. Tenía patrones raros de socialización. Tenía compañeros de juego imaginarios hasta una edad mucho mayor que los demás. Resultaba un poco repelente y decía cosas raras, todo eso, pero más o menos se mantenía. Más o menos iba tirando.
Y entonces, ese año en que cumplieron 17, ese es el año en que tuvieron el accidente de coche. Ese es el año en que se les murió su perro querido. Ese es el año en que se les rompió el corazón por primera vez en una relación, rompiendo con la persona que después fue cruel con ellos. Ese es, y ahí es donde habían estado más o menos aguantando, con un declive leve de su funcionamiento.
Y ese es el punto en que de pronto la pendiente se hace mucho más pronunciada. Un estresor predisponente aparece en la literatura una y otra vez. Y por eso tenemos que pensar en todo lo que el cerebro en desarrollo aprende sobre el mundo en relación con el estrés. Y en este caso, en especial la parte del cerebro que todavía está en su fase de mayor crecimiento: la corteza prefrontal.
La corteza prefrontal se vuelve de pronto realmente relevante. Y en muchos sentidos, uno podría empezar a pensar en la esquizofrenia, desde el punto de vista del desarrollo, como una enfermedad que emerge cuando te juegas la última carta de acertar con la corteza prefrontal, y no aciertas. Así que, ¿qué se sabe de lo que pasa con eso?
La poda de la corteza prefrontal
Ves algo interesante: la maduración de la corteza prefrontal. No madura del todo hasta los 25 años. Y creo que hemos hablado de esto. ¿Qué supondrías que está pasando cuando tienes 12 años? Que no tienes ahí tu número adulto de neuronas, y que la adolescencia consiste en conseguir más neuronas, y que de eso va el desarrollo retrasado.
De eso no va el desarrollo retrasado. Cuando llegabas a la adolescencia, de media tienes más neuronas en la corteza prefrontal de las que tendrás siendo adulto. ¿Qué está ocurriendo durante la adolescencia?
Estás podando neuronas, podando sinapsis que son superfluas, que son más descuidadas. Estás fabricando una corteza prefrontal cada vez más esbelta en la edad adulta; va de esculpir, de eliminar neuronas y sinapsis superfluas. Y la mejor evidencia es que en la esquizofrenia, durante el final de la adolescencia, esa poda se pasa de la raya. Hay una poda excesiva de neuronas y sinapsis en la corteza prefrontal.
Virus, Toxoplasma y gatos
Bien. Más cosas raras en cuanto al entorno temprano. Cosas totalmente raras, como si nacer en invierno y que eso te suba las probabilidades de esquizofrenia no fuera ya bastante raro. Hay un montón de virus distintos. Si estuviste expuesto a algún virus siendo feto, hay una mayor probabilidad de esquizofrenia. Retrovirus, en particular los que desencadenan eventos de genes saltarines, y veremos en breve por qué eso puede tener algún sentido.
Hay un parásito verdaderamente extraño y maravilloso que se llama Toxoplasma gondii, que, si entra en ti cuando eres un feto, provoca un aumento bastante significativo del riesgo de esquizofrenia más adelante en la vida. Es uno de los factores predictivos más fuertes, y a la gente le ha costado una eternidad aceptar que es un parásito, un parásito protozoario que entra en ti, y que entra en tu intestino por lo general, y que pasa el año siguiente migrando despacio hacia tu cerebro, o la estación siguiente, da igual, y decide residir ahí dentro y causa inflamación residual y cosas de ese tipo, y un mayor riesgo de esquizofrenia.
¿De dónde coge la gente el Toxoplasma gondii? Y aquí está la bomba. Aquí está la gran pieza de esta historia. El ciclo vital del toxo. El toxo solo puede reproducirse sexualmente en el intestino de un gato: leones, gatitos, félidos, todos ellos. Solo puede reproducirse sexualmente en el intestino de un gato. La gente está averiguando por qué, pero yo no me acuerdo de por qué.
Y entonces el gato excreta tus toxoquistes. Y si pasas mucho tiempo cerca de heces de gato o de gatos o algo así, hay una mayor probabilidad de que lo inhales o de que te lo lleves en los dedos y te lo metas en la boca. ¿Qué hace el toxo ahí normalmente?
Los roedores se lo comen, en las heces del gato, y el toxo entra en el cerebro de los roedores y hace que tengan menos miedo de los gatos. No es broma: mi laboratorio pasó en realidad una década estudiando esto: ¿cómo sabe el toxo desactivar los patrones de acción fija de miedo, cableados de fábrica, en las ratas?
Y puede que más o menos, en cierto modo, lo hayamos averiguado. Pero en cualquier caso, entra en el cerebro de la rata. La rata ya no tiene miedo de los gatos, y pronto esa rata está dentro del estómago del gato, donde el ciclo reproductivo vuelve a continuar. Así que, si en vez del ciclo vital de gato a rata y de rata a gato, el «ciclo de la vida», resulta que entra en ti porque la has tocado o lo que sea, eso es una mayor probabilidad de infectarte de toxoplasma.
Y si tienes un feto, lo mismo. Y así, junto con la literatura sobre las infecciones por toxo que aumentan el riesgo en los gatos, hay una conexión estadística entre tener un gato y una mayor vulnerabilidad a la esquizofrenia. No es un efecto gigantesco. Es un hallazgo pequeño, pero es consistente aun así. Y si eso explica a las «señoras locas de los gatos», quién sabe.
Pero sí explica un consejo que se les da a las embarazadas: mantente lejos del arenero del gato, porque las heces llevan toxo y podrías coger toxoplasmosis de ahí y potencialmente contagiar a tu feto. Bien, pues el toxo tiene algo que ver. La inflamación crónica en el cerebro aumenta el riesgo.
Crecer en una zona urbana aumenta el riesgo. La edad del padre: cuanto mayor es el padre, mayor riesgo de esquizofrenia en la descendencia. Envejecimiento del esperma, cosas epigenéticas. ¿Quién sabe qué está pasando ahí? Y mi favorito: tener un progenitor que trabajó mucho tiempo en el negocio de la tintorería aumenta el riesgo de esquizofrenia.
No lo sé, alguna sustancia química relacionada con eso. ¿Quién sabe qué? Pero toda clase de estos marcadores tempranos en la vida, toda clase de estos factores de riesgo, que en conjunto son bastante confusos. Aun así, dentro de este cuadro general, ciertos tipos de estrés importante durante la vida fetal o perinatal —en torno al momento del nacimiento— aumentan el riesgo de esquizofrenia a partir de ahí, y los estresores emocionales importantes durante la adolescencia son uno de los desencadenantes más comunes de que un chaval que apenas se sostenía se deslice de pronto a una psicosis florida.
Genética
Pues esto nos lleva a nuestra siguiente casilla. Más atrás, nuestra siguiente carpeta. ¿Y la genética? La genética. ¿Tienen algo que ver los genes con la esquizofrenia? Sí, obviamente. Igual que los estudios de gemelos te dicen la importancia del entorno. Uf. El 50 % de los individuos con los mismos genes que su hermano esquizofrénico, su hermano idéntico, no desarrolla esquizofrenia. El 50 % sí.
Los estudios de gemelos son evidencia llamativa de un componente genético. Y eso es realmente sólido, entre todas las quejas que uno pueda sacar sobre una puntuación de heredabilidad, de hace ya no sé cuántas clases. También oímos la misma evidencia sobre la genética en el primer estudio clásico de adopción, volviendo a la genética de la conducta. Fue aquel estudio llevado a cabo en poblaciones escandinavas.
Este psiquiatra y neurocientífico de Harvard, Seymour Kety, dirigió este estudio histórico que examinó a miles y miles de personas adoptadas, mirando a sus padres adoptivos frente a sus padres biológicos y mirando los patrones de esquizofrenia, y viendo si tienes un progenitor biológico que tuvo esquizofrenia y de él lo único que recibiste fueron tus genes, y luego te dieron en adopción justo al nacer.
¿Tienes un mayor riesgo de esquizofrenia? Y de ahí sabemos dos cosas. La primera cosa que sabemos es que ya conocemos el resultado. Si no tienes un legado biológico de esquizofrenia ni uno adoptivo, es del uno al dos por ciento. La misma tasa que en la población general. Sin legado biológico de esquizofrenia, pero criado en un hogar con un progenitor adoptivo esquizofrénico, y es del tres por ciento.
Ya saben, más o menos el doble o el triple de probabilidades. Ahora, la crítica, la que dejó a la gente de piedra y de pronto convirtió la genética en una rama de la psiquiatría. Fíjate en alguien criado en un hogar, uno adoptivo, sin legado de esquizofrenia, pero con un legado biológico, y con un aumento de riesgo de la enfermedad de aproximadamente nueve veces.
Uf. Lo que recibías biológicamente de tu progenitor antes de que te dieran en adopción al nacer conlleva un factor de riesgo enorme. Y lo que también vimos fue el doble golpe: legado biológico de esquizofrenia y legado de esquizofrenia en el hogar adoptivo, y una probabilidad del 16 %: un aumento sinérgico. Así que eso es lo primero importante, este hallazgo clásico.
Y esto comparado con esto, esto comparado con esto, abogando por que hay un componente genético en la esquizofrenia, porque lo único que recibes de tus padres biológicos ahí son tus genes. Un momento. Y espero que estén diciendo justo ahora, saltando del asiento: «¿No pasamos como media semana en el hecho de que no puedes concluir eso, porque el entorno prenatal y todas esas cosas y todas esas variables de confusión entran en juego?». Pero cuando se controlan esas cosas hasta donde se pueden controlar, sigue habiendo una señal genética apabullantemente fuerte que va arrastrándose en la esquizofrenia.
Del marcador genético al gen candidato
¿Y qué sabemos de los genes? A estas alturas, todo lo de siempre. Biología molecular antiquísima, antiquísima, como de los años ochenta, que no llegaba a identificar un gen. Lo que obtenías era lo que se llamaría un marcador genético: un tramo de ADN que tiene algo que ver con la enfermedad, y dentro de ese tramo hay genes, y uno de ellos algo, quizá.
Así que la gente empezó a hacer esos estudios, y eso dio la primera evidencia de que la esquizofrenia tiene un componente genético. Y había un problema grande con eso, porque cualquiera que fuera el marcador que encontraba el primer grupo —y eso era noticia de portada: científicos identifican un tramo de vulnerabilidad genética, todo eso—, el siguiente grupo no podía replicarlo. Encontraban un marcador distinto, y el tercer grupo encontraba otro marcador distinto, y un desastre total.
Luego la siguiente etapa: metes la biología molecular, que es buscar genes candidatos. Buscar genes de los que sabes que tienen algo que ver con cosas importantes aquí, algo relevante para la dopamina, algo relevante para cualquiera de esos terrenos. Y lo que empiezas a ver son indicios de anomalías genéticas en esa enzima COMT que degrada la dopamina.
Evidencia de anomalías, de mutaciones, en lo que se llama el receptor de dopamina D2. Van saliendo otras piezas: trozos de evidencia de mutaciones en el sistema inmunitario, en particular ese complejo mayor de histocompatibilidad. Vuelvan a la clase sobre el reconocimiento de parientes y sobre dónde adquieren tus células una firma individual, y dónde la adquieren tus feromonas. Ese CMH, los genes del CMH, tienen un nivel de mutaciones implicadas en la esquizofrenia superior al azar.
¿Y eso por qué? Una posible pieza es que hace unos 15 años alguien de este departamento, Carla Shatz, que es una de las más grandes neurocientíficas de la Tierra, revolucionó la manera de pensar sobre cómo funciona el desarrollo del cerebro y mostró que, cuando estás podando sinapsis sobrantes durante la maduración cerebral, por ejemplo en la corteza frontal, estás usando el sistema inmunitario para hacerlo.
Así que mutaciones en el sistema inmunitario, quizá eso tenía algo que ver con la poda sináptica anómala, todo eso. Y fíjense hasta qué punto llegó la desesperación, hasta qué punto llegó la desesperación del campo. Había un gen adicional implicado, llamado DISC1. DISC1: alterado en la esquizofrenia 1. Tienen tan poca idea de qué demonios hace el gen que ni siquiera pueden darle un nombre que sea otra cosa que «bueno, el gen que está chiflado en la esquizofrenia». Vale, no es un gran acrónimo.
¿Qué tal «esquizofrenia alterada»? Con la perspectiva ganada, pero al principio: aquí está este gen interesante y desconocido que aparece con la esquizofrenia. Pues pongámosle un nombre con sabor a esquizofrenia mientras no tenemos ni idea de qué hace. Más cosas que pasan, más cosas genéticas: anomalías genéticas macro en la esquizofrenia. A veces toma la forma de deleciones, no una mutación puntual, sino una deleción de todo un tramo del brazo de un cromosoma.
Y una de las más frecuentes que se han identificado es un tramo que contiene el gen de la COMT, esa enzima que degrada la dopamina. Así que hay evidencia de eso; la evidencia más frecuente, sin embargo, es la duplicación de genes: más copias de genes de las que habría normalmente. Copias de genes duplicadas. Y esto ha dado lugar a todo un subcampo dentro de cierta genética de la esquizofrenia: lo que se llama buscar variantes en el número de copias.
Se supone que tienes dos copias de este gen, y las personas con esquizofrenia tienden a tener tres o cuatro. Se supone que tienes solo una copia, y las personas con esquizofrenia tienen dos. Y a estas alturas ya pueden hacerse una idea de por dónde iban algunos de los pasos evolutivos moleculares. Así que algo en ese nivel macro.
El genoma entero: cientos de genes
Todavía nadie puede decir gran cosa sobre por qué determinados genes están duplicados a una tasa superior a la esperada en la esquizofrenia. ¿Cuáles son las consecuencias de eso? Pero anomalías a nivel macro. Por último, por supuesto, se entra, se entra con la especie de patrón oro. Luego haces los barridos de todo el genoma buscando puntos calientes, y sabes exactamente lo que se va a encontrar: cientos de genes implicados.
La última vez que pude obligarme a leer uno de esos artículos, eran más de 700 genes. Y ya saben exactamente lo que voy a decir a continuación, que es: 700 genes. Y en conjunto explican un porcentaje minúsculo de la varianza, lo que te dice que o hay muchísimos, muchísimos más genes implicados y solo necesitas técnicas de cribado de todo el genoma más sensibles, o que hay otras cosas en marcha, como el entorno, o cualquiera de estas cosas de las que llevamos hablando aquí.
De esos 700: la siguiente pista interesante es que en el cerebro de las personas con esquizofrenia tienden a estar más metilados de lo normal. Han sido objeto de más silenciamiento epigenético. Eso es bastante interesante. Y de forma desproporcionada, desproporcionada, son genes cuyas proteínas solo se expresan en el cerebro. Así que uf: 700, y no tenemos ni idea de qué está pasando.
Pero hay ahí una huella de que estos son genes realmente centrados en el cerebro, y que son genes que han estado realmente sometidos a regulación epigenética durante el desarrollo. Pistas interesantes; ahí está ese campo. Última pieza sobre la genética de la esquizofrenia. Bien. Pues miras esto, y hemos repasado todos estos síntomas de la esquizofrenia, y eso se ve totalmente distinto de los síntomas de la depresión, que se ven totalmente distintos de los síntomas del trastorno obsesivo-compulsivo.
El solapamiento entre trastornos
Todo eso, y todos ellos tienen contribuyentes genéticos, y la gente va y hace la investigación genética, y estos genes han sido implicados en la esquizofrenia, y estos en la depresión, y estos en aquel trastorno psiquiátrico. Lo que ves en cambio es que hay una cantidad tremenda de solapamiento: genes que han sido implicados en varios trastornos psiquiátricos distintos, y no solo, uy, entre todos los trastornos de tipo esquizofrénico —esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, esquizoide—, todos, ni solo la depresión unipolar, la depresión atípica.
Es decir, solapamientos de genes entre las psicosis, los trastornos afectivos y los trastornos caracterológicos, todo eso: esto ha sido un reto enorme, enorme, y a la vez una decepción para el campo, por lo mucho que lo ha complicado todo. A estas alturas ya lo sabemos: distintas combinaciones, distintas orquestaciones de vulnerabilidades genéticas, por el entorno, y en este tipo de entorno esto te lleva en la dirección de este trastorno, y esto otro te lleva en aquella dirección.
Y todo esto tiene muchísimo sentido, solo para mostrarles hasta qué punto se ha vuelto horrible el asunto del solapamiento. DISC1: alterado en la esquizofrenia. No sabemos qué hace, pero al menos sabemos que es algo específico de la esquizofrenia. Ahora resulta que las mutaciones de DISC1 han sido implicadas en la depresión, en el trastorno bipolar, en el comportamiento oposicionista, y quién sabe en qué más.
No es específicamente «alterado en la esquizofrenia». Así que todo el campo está enormemente interpelado y nos lleva a una conclusión que a estas alturas conocemos de sobra: hay factores de riesgo genéticos. Hay factores de riesgo genéticos que se solapan entre distintos tipos de trastornos psiquiátricos. Hay indicios de acontecimientos que empiezan en la vida fetal y que hacen más probable que la vulnerabilidad genética se convierta en una enfermedad real, o más probable que la vulnerabilidad genética, con este solapamiento, se convierta en ese trastorno y no en aquel.
La evolución de la esquizofrenia
Y sabemos que en todo esto el estrés juega un papel enorme como desencadenante. Y algunos de los puntos calientes del cerebro donde las cosas están mal, funcional y estructuralmente, en la esquizofrenia tienen una vez más el estrés escrito por todas partes. Así que ese es más o menos el estado de ese campo en este momento. Y esto nos lleva a nuestra última casilla: la evolución de la esquizofrenia.
¿Cómo sabes que ha evolucionado eso? Sí, hay un componente genético, el mismo asunto. Así que deberíamos hacernos la misma pregunta que con la depresión el otro día. ¿Se ve una conducta parecida a la esquizofrenia en otras especies?
Qué va. Ves conducta depresiva por todas partes en otros primates y en contextos muy familiares, pero no ves nada que se parezca a los síntomas de la esquizofrenia en otro animal. Y, vaya, mira cómo es la vida cotidiana de otro primate ahí fuera. Y si tuvieras el pensamiento desordenado y estuvieras alucinando y todo eso, no ibas a durar mucho en la sabana.
La mejor evidencia es que genéticamente somos solo nosotros, y ninguno de los marcadores genéticos implicados en la esquizofrenia se ha mostrado en otros primates. Así que estamos solos con esa. ¿Y cuáles son las desventajas de la esquizofrenia?
En términos de entender que disminuye tu eficacia darwiniana, está claro que las personas con esquizofrenia tienen menos éxito reproductivo. Tienen vidas más cortas. Tienen ese tipo de cosas. Es inadaptativo. Pierdes. Dejas menos copias de tus genes que la media. Tienes una esperanza de vida más corta. Las personas con esquizofrenia rarísima vez llegan a viejas.
De los hospitales a la calle
Y el plan era desinstitucionalizar a estas personas, y montar toda clase de centros de salud mental comunitarios, y ninguno recibió financiación, y demasiadas de esas personas acabaron sin techo en la calle. Ves a alguien en la calle hablando solo, y casi con seguridad es una persona desinstitucionalizada con esquizofrenia, y no viven mucho.
¿Alguna ventaja?
Bien, así que hay todas estas desventajas. ¿Hay algún lado positivo en la esquizofrenia? Vale, basta ya de esa tontería que teníamos al principio sobre los «regalos escondidos» y todo eso. ¿Hay algún punto a favor? Hay una cosa rara en la literatura. Las personas con esquizofrenia tienen cáncer a una tasa mucho más baja de lo esperado. ¿Quién sabe de qué va eso?
Pero desde el principio hay una ventaja evolutiva adicional de la esquizofrenia. Y es tan chula y tan interesante que no se la voy a contar hasta el lunes.
Fuentes · 10 entradas
De dónde sale cada dato de este tema
Las fuentes de estas 1 clases, cada clase en su caja. Está plegado para que no tape las clases; se abre cuando haga falta.
Esquizofrenia · 10 fuentes
Clase 30 · Una enfermedad que se define por pensar distinto · 10 fuentes
- 30Sarah-Jayne Blakemore, Daniel M. Wolpert y Chris Frith (1998, 1999, la «máquina de cosquillas» con robot); Blakemore, Smith, Steel, Johnstone y Frith (2000) Cosquilla autoproducida: cancelación central de la sensación táctil propia, y el mismo paradigma en pacientes con alucinaciones. Nature Neuroscience 1(7):635-640 (1998); Journal of Cognitive Neuroscience 11(5):551-559 (1999); Psychological Medicine 30(5):1131-1139 (2000) 1998. enlaceUn modelo predictivo calcula las consecuencias sensoriales del propio movimiento y las cancela: por eso tu mano no te hace cosquillas, porque se predice a la perfección. Un interfaz robótico que introducía retardo entre el movimiento y el tacto devolvía la sensación de cosquilleo. Los pacientes con alucinaciones auditivas o experiencias de pasividad no mostraban la atenuación normal del tacto autoproducido. Lo que la clase cuenta —«coge a alguien con esquizofrenia y resulta que sí puede hacerse cosquillas»— es una compresión: el experimento del robot se hizo con sujetos sanos, y en el trabajo de 2000 el fallo de la automonitorización iba con las alucinaciones y las experiencias de pasividad, no con el diagnóstico. El esquema que dibuja (el yo frente al mundo) es el que la clase usa para hablar de desapego del cuerpo.
- 30revisión de la literatura nicotínica; las cifras de prevalencia se remontan a Hughes y colaboradores (1986) y Lasser y colaboradores (2000), citados en ella Prevalencia del tabaquismo en la esquizofrenia y la lectura del receptor nicotínico como automedicación. revisión «Nicotinic mechanisms in the treatment of psychotic disorders: a focus on the alpha7 nicotinic receptor», PMC3692393. enlace«Alrededor del 90 % de los pacientes fuma, frente al 33 % de la población general y el 45-70 % de los pacientes con otros diagnósticos psiquiátricos». El consumo intenso de nicotina se interpreta de forma amplia como automedicación a través de los receptores nicotínicos de acetilcolina, en particular el alfa7. Es la fuente que sostiene la afirmación de la clase sobre el receptor nicotínico y el tabaco; otras revisiones dan un rango más ancho (70-90 %), así que la cifra dramática que él usa es el techo del rango publicado y no una medición única. La hipótesis del receptor poco sensible, tal como la cuenta, sigue siendo una explicación propuesta, no un hallazgo cerrado.
- 30Eve C. Johnstone, Timothy J. Crow, Christopher D. Frith, J. Husband y L. Kreel Tamaño de los ventrículos cerebrales y deterioro cognitivo en la esquizofrenia crónica (primera evidencia con tomografía). The Lancet 2(7992):924-926 1976. enlaceDiecisiete pacientes con esquizofrenia crónica institucionalizados tenían ventrículos cerebrales significativamente mayores que controles de la misma edad, y dentro del grupo de pacientes el tamaño ventricular se relacionaba de forma muy significativa con el deterioro cognitivo. Es el primer hallazgo estructural con imagen: ventrículos agrandados, entendidos después como secundarios al adelgazamiento de la corteza, con atrofia del hipocampo y de la corteza. La clase sitúa esa apreciación en los años ochenta y en los primeros trabajos de imagen cerebral; el hallazgo con tomografía es de 1976. Su lectura del mecanismo —ventrículos grandes porque la corteza se adelgaza— sí coincide con la literatura posterior.
- 30Ezra Susser, Richard Neugebauer, Hans W. Hoek, Alan S. Brown, Shang Lin, Daniel Labovitz y Jack M. Gorman Esquizofrenia tras una hambruna prenatal: más evidencia (cohortes de nacimiento del Hambre del Invierno holandés de 1944-45). Archives of General Psychiatry 53(1):25-31 1996. enlaceEntre los nacidos en las ciudades del oeste de los Países Bajos en 1944-46, la cohorte concebida en el pico de la hambruna (es decir, expuesta al principio de la gestación) tuvo el doble de riesgo de esquizofrenia, de forma estadísticamente significativa (riesgo relativo 2,0; intervalo de confianza del 95 %: 1,2-3,4), tanto en hombres como en mujeres, y el riesgo se concentró en esa cohorte. La clase coloca a los expuestos en el tercer trimestre del embarazo: en la literatura sobre esquizofrenia la asociación es con la exposición periconcepcional o de gestación temprana. El tercer trimestre es el hallazgo clásico de las hambrunas para los resultados metabólicos, que es lo que se vio en la clase de genética de la conducta. Lo marcamos abajo.
- 30David St Clair, Mingqing Xu, Peng Wang, Yaqin Yu, Yi Fang, Feng Zhang, Xiaoying Zheng, Ning Gu, Guoyin Feng, Pak Sham y Lin He Tasas de esquizofrenia en el adulto tras la exposición prenatal a la hambruna china de 1959-1961. JAMA 294(5):557-562 2005. enlaceEn la región de Wuhu, en Anhui, el riesgo ajustado de esquizofrenia en la vida adulta subió del 0,84 % en los nacidos en 1959 al 2,15 % en 1960 y el 1,81 % en 1961: riesgos relativos de 2,30 y 1,93 frente a 1959. Es la replicación de la hambruna que la clase encadena con la holandesa. Sapolsky sitúa a los fetos expuestos a finales de los años cincuenta; las cohortes afectadas del estudio son las de nacimiento de 1960-61, concebidas en 1959-60, lo que es coherente con su relato pero se adelanta un año o dos.
- 30el término lo acuñó Frieda Fromm-Reichmann en 1948 Origen de la doctrina de la «madre esquizofrenógena» (y la lectura del curso sobre su historia). Fromm-Reichmann, artículo de 1948 sobre la psicoterapia de la esquizofrenia (término «madre esquizofrenógena») 1948. enlaceFromm-Reichmann escribió en 1948 que el paciente esquizofrénico desconfía «a causa de la severa deformación temprana y el rechazo que encontró en personas importantes de su infancia, por regla general en una madre esquizofrenógena»: la madre queda señalada como causa de la enfermedad. Hasta alrededor de los años ochenta la psiquiatría les decía con normalidad a las madres que habían causado el trastorno con su «maternidad patológica», y no hay ninguna evidencia de que el estilo de ejercer de madre cause esquizofrenia. La clase no nombra a Fromm-Reichmann ni cita el artículo: el dato que da es que una de las lecturas del curso es una breve historia de la maternidad esquizofrenógena, lectura que no hemos podido identificar por su nombre. La identificación del origen del término es nuestra.
- 30Ajai Vyas, Seon-Kyeong Kim, Nicholas Giacomini, John C. Boothroyd y Robert M. Sapolsky Cambios de conducta inducidos por la infección por Toxoplasma en roedores, muy específicos frente a la aversión al olor de gato (serie del laboratorio de Sapolsky). PNAS 104(15):6442-6447 2007. enlaceLa infección latente por T. gondii convertía en atracción la aversión innata de ratas y ratones al olor de los félidos. La pérdida de miedo era específica: ni el miedo aprendido, ni la conducta de ansiedad, ni el olfato, ni el aprendizaje no aversivo se veían afectados, y los quistes del parásito aparecían en mayor cantidad en la amígdala. Es uno de los trabajos de la década que la clase atribuye a su laboratorio, y encaja con el ciclo que describe: el gato excreta los oocitos, el roedor se infecta y pierde el miedo al gato, y el gato se lo come.
- 30Seymour S. Kety, David Rosenthal, Paul H. Wender y Fini Schulsinger Estudio de adopción de las familias biológicas y adoptivas de personas adoptadas con esquizofrenia (muestra de Copenhague de los estudios daneses y estadounidenses de adopción). en Rosenthal, D. y Kety, S. S. (eds.), The Transmission of Schizophrenia, Pergamon Press, pp. 345-362 (versión en revista: «Mental illness in the biological and adoptive families of adopted schizophrenics») 1968. enlaceLas 5.483 adopciones legales de Copenhague de 1924-48 con adoptantes no parientes: los trastornos del espectro esquizofrénico eran significativamente más frecuentes en los parientes biológicos de los 33-34 adoptados índice con esquizofrenia que en los parientes biológicos de los controles (8,7 % frente a 1,9 %), sin elevación alguna en los parientes adoptivos. La tabla de riesgos que da la clase en cuatro tramos (entre el 1 y el 2 %, alrededor del 3 %, unas nueve veces más, un 16 %) no es el resultado de cabecera del trabajo de 1968: lo que el artículo informa es un exceso de aproximadamente 4,5 veces en los parientes biológicos para el espectro. La atribución a Kety es correcta y el hallazgo de fondo (el peso de lo biológico frente a la crianza) también; las cifras parecen venir de recensiones posteriores de los datos daneses. Lo marcamos abajo.
- 30sin identificar en la clase Los «más de 700 genes» de los estudios de asociación del genoma completo. no aplica: la clase no da autor, año ni revista. enlacePara calibrar el dato: el gran estudio consorciado de asociación del genoma completo (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Nature 2014) informa de 128 asociaciones independientes en 108 loci significativos a escala genómica, no de 700 genes, y las variantes comunes en conjunto explican solo una parte modesta de la vulnerabilidad. El «más de 700 genes» es un recuerdo de la clase, que ni siquiera puede fechar el artículo que menciona, así que no atribuimos ninguna cifra a un trabajo concreto. Lo que sí recoge bien es la conclusión: muchos genes implicados y una varianza explicada minúscula.
- 30registro histórico (censo de hospitales psiquiátricos públicos de Estados Unidos) Desinstitucionalización de los hospitales psiquiátricos de Estados Unidos tras la llegada de la clorpromazina (Thorazine). véanse Wikipedia, «Deinstitutionalization in the United States», y PBS Frontline, «The New Asylums» 1955. enlace558.239 pacientes en los hospitales psiquiátricos públicos de Estados Unidos en 1955, unos 500.000 en 1965 y unos 100.000 a principios de los ochenta: un descenso de alrededor del 90 % repartido a lo largo de unos 25 años. Los centros de salud mental comunitarios que debían sustituir a los hospitales nunca se financiaron del todo, y el resultado fue la calle para una parte enorme de esos pacientes. La clase dice que el noventa por ciento de las camas se vaciaron «en los dos años siguientes»: comprime en dos años un proceso de décadas. La dirección de su relato (atención comunitaria sin fondos, personas sin techo) es la lectura histórica estándar.